糖脂代谢病(GLMD)包括2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、肥胖、高血压、高血脂和动脉粥样硬化等一系列与糖脂代谢紊乱相关的高患病率的慢性疾病,是公认的威胁人类健康的世界性难题。肝脏作为糖脂代谢的中心枢纽,在多种糖脂代谢病的发生发展中作用不容忽视,然而肝内糖脂代谢的调节机制尚未完全阐明。
2020年8月17日,中科院上海药物研究所安全评价研究中心任进研究员团队联合上海交通大学医学院附属瑞金医院研究团队,在欧洲肝病学会的官方杂志Journal of hepatology上发表了题为“miR-552-3p modulates transcriptional activities of FXR and LXR to ameliorate hepatic glycolipid metabolism disorder”的研究成果。该研究通过RNA-seq、质谱和生物信息学,分析发现了miR-552-3p可以在细胞核内发挥调控肝X受体(LXR)和法尼醇X受体(FXR)下游基因的新的生物学功能,并在多种动物模型中验证了此miRNA对肝内糖脂代谢异常的改善作用。LXR和FXR属于代谢性核受体NR1家族成员,对肝内糖脂稳态调节发挥了重要作用。研究团队随后通过体外FRET、ChIP、pull down、EMSA等分子生物学技术,发现miR-552-3p序列中特有的与NR1家族响应元件类似的碱基排列,可与LXR响应元件(LXRE,DR4)序列的反义链结合,以及与FXR响应元件(FXRE,IR1)序列的正义链和反义链结合,从而影响它们的转录活性及下游糖脂代谢相关基因的表达。这一作用机制也在人的肝原代细胞上再次得到印证。此外,研究应用人的临床样本发现了miR-552-3p与NAFLD病人肝脂蓄积程度和肝损伤的相关性。
该研究首次提出了miR-552-3p对肝内糖脂代谢的调控作用,具有改善糖脂代谢紊乱的生物学功能;再次证明了本实验室首次提出的miRNA、转录因子和顺式作用元件相互作用的新分子机制;也为miR-552-3p发展成为NAFLD无创诊断的生物标志物及基于该miRNA进行糖脂代谢病的药物开发提供了可能性。如上新发现为进一步研究细胞核内miRNA调控下游基因表达提供了新机制,为miRNA参与体内糖脂代谢提供了新依据,为糖脂代谢失调性疾病的药物研发提供了新方向。
上海药物所安评中心研究团队多年致力于miRNA在疾病发生发展中的生物学功能和分子机制以及应用研究。该项研究是该团队今年继在Oncogene(2020年2月27日),Cell Death & Differentiation(2020年8月6日)上得到国际同行认可的又一突出研究成果。同时也是继2016年任进研究团队在Biochimica et Biophysica Acta(BBA) gene regulatory mechanisms首次发现miR-552-3p可以同时定位于细胞核和细胞质中,通过转录和转录后双重抑制作用发挥更大的基因转录抑制作用之后,对miR-552-3p在细胞核内的生物学功能和分子机制进行的更进一步的研究。
该研究是上海药物所安评中心多年针对非编码RNA的研究基础上获得的又一创新成果。中国科学院大学博士生(培养单位:上海药物所)范磊和上海交通大学医学院附属瑞金医院赖陶荣医生为该论文的第一作者,药物所任进研究员、陈静研究员和瑞金医院谢青主任为该论文的通讯作者。该项目获得了中科院先导专项、国家“十三五”新药创制重大专项等课题的立项资助。
原文链接:https://doi.org/10.1016/j.jhep.2020.07.048
miR-552-3p可与LXR和FXR的顺式作用元件DR4和IR1结合
miR-552-3p可抑制高脂高果糖诱导模型小鼠肝内脂质蓄积
模式图:miR-552-3p在细胞核内调控FXR和LXR转录活性从而调节肝脏糖脂代谢功能异常
责任编辑:余玉婷
删除或更新信息,请邮件至freekaoyan#163.com(#换成@)
上海药物所揭示miR-552-3p调节肝脏糖脂代谢紊乱的功能及分子机制
本站小编 Free考研考试/2021-12-25
相关话题/药物 基因 生物学 序列 医院
上海药物所在人血管活性肠肽受体1的结构与功能研究取得进展
2020年8月17日,中国科学院上海药物研究所蒋轶研究员、徐华强研究员团队联合浙江大学医学院张岩研究员团队在人血管活性肠肽受体1(VIP1R)研究领域取得重大进展——首次解析了VIP1R与多肽配体PACAP27和Gs蛋白复合物的冷冻电镜结构。该研究论文“Cryo-EMstructureofanact ...中国科学院大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-25上海药物所发现miR-30b-5p在细胞核内抑制TFEB介导的溶酶体生成及自噬
自噬与神经退行性疾病、心血管疾病以及肿瘤等诸多疾病密切相关。自噬底物与溶酶体融合后并最终通过溶酶体内的酸性水解酶降解,因此溶酶体的生成在自噬过程中至关重要。 近年来,有诸多研究发现微小核酸(miRNA)能够通过靶向不同的自噬溶酶体相关基因调节自噬过程,但这些研究发现miRNA均是在细胞质中通过经典 ...中国科学院大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-25上海药物所在人源胰高血糖素受体小分子全激动剂结构与功能研究取得突破进展
2020年7月28日,中国科学院上海药物研究所徐华强课题组联合上海齐鲁锐格医药研发有限公司在GPCR小分子激活研究领域取得重大进展——首次解析了全激动剂小分子化合物与胰高血糖素受体复合物的冷冻电镜结构,阐述了全激动剂小分子激活高血糖素受体分子机制。该研究成果在线发表于国际知名学术期刊《细胞研究》(C ...中国科学院大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-25Angew. Chem.:上海药物所发现点击化学操控新策略
2020年7月22日,中科院上海药物研究所黄蔚课题组和杨伟波课题组在Angew.Chem.Int.Ed.上发表了题为“Manipulatingtheclickreactivityofdibenzoazacyclooctynes:fromanazideclikertoacagedacylationre ...中国科学院大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-25上海药物所揭示GPCR胆汁酸受体配体识别和激活的独特机制
胆汁酸是一类由肝细胞产生,并由胆管分泌到肠道的两亲性代谢产物,在消化过程中对人体摄入的脂肪有重要的乳化作用。肝脏生成的两种初级胆酸可由肠道菌群进一步代谢为多种次级胆酸,对代谢和炎症相关的生理过程有重要的调节作用。胆汁酸及其受体为核心构成的肝脏-胆汁酸-肠道菌群信号转导轴,是近期生物医学研究的热点之一 ...中国科学院大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-25上海药物所通过活细胞表面糖链编辑技术实现药物受体糖基化功能研究
2020年6月1日,中科院上海药物研究所黄蔚课题组在Nature子刊NatureChemicalBiology上发表了题为“SelectiveN-glycaneditingonlivingcellsurfacestoprobeglycoconjugatefunction”的文章,报道了一种选择性编辑 ...中国科学院大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-25上海药物所合作发现小G蛋白Rho亚家族不可逆变构抑制剂
2020年5月13日,上海药物研究所罗成课题组、复旦大学党永军课题组、哈尔滨工业大学刘川鹏课题组以及广州中医药大学刘博课题组合作,在AdvancedScience上在线发表题为“CovalentinhibitorsallostericallyblocktheactivationofRhofamily ...中国科学院大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-25华南植物园研究发现沉默转基因的激活不依赖于拷贝数和DNA过甲基化的变化
转基因表达的稳定性在种苗商业化生产中具有重要作用,然而基因沉默现象影响着这种稳定性的产生与维持。 中国科学院大学博士生导师、中科院华南植物园研究员区永祥研究团队长期致力于多基因定点叠加技术的研发以加快分子育种进程。要获得定点叠加的多基因材料并非易事,在烟草中的实验结果表明,其效率约为5%,可是在这 ...中国科学院大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-25遗传发育所屠强研究组开发Decode-seq方法显著提高差异表达基因分析的准确性
鉴定差异表达基因是许多生物医学研究项目的基础步骤,利用转录组进行差异表达(DifferentialExpression,DE)分析是目前最主流的方法,得到了广泛应用。例如,两个常用于转录组DE分析的算法edgeR和DESeq2已经被引用了超过上万次。 在DE分析中,如果使用的生物学重复数不足,会影 ...中国科学院大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-25上海药物研究所等团队合作在G蛋白偶联受体结构与功能研究领域取得又一突破性进展
近日,中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组与中国科学院生物物理研究所孙飞研究组和澳大利亚莫纳什大学DeniseWootten研究组合作,在G蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor,GPCR)结构与功能研究领域取得又一突破性进展:解析了人源胰高血糖素受体(Gluca ...中国科学院大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-12-25