近年来,胡卓伟研究团队围绕假性激酶蛋白TRIB3在肿瘤发生、发展中的作用和机制开展了多项研究。该团队的研究工作发现TRIB3通过形成TRIB3–PML-RARa、TRIB3–SMAD3及TRIB3–P62等不同蛋白-蛋白相互作用复合物,促进白血病、肝癌、黑色素瘤等多种实体瘤的发生、发展。该团队新近发表在《胃肠病学》的研究工作发现TRIB3与结肠癌关键促癌信号Wnt/-catenin呈正相关关系。利用近年来新兴的结肠癌类器官和肿瘤球3D培养体外模型;以及肿瘤干细胞频率测算、ApcMin转基因小鼠自发结肠癌、致癌致炎剂诱导的结肠癌等体内模型,该团队的工作进一步证实TRIB3通过与-catenin/TCF4形成异源三聚体发挥促进结肠癌发生、发展的作用。在阐明TRIB3促结肠癌分子机制的基础上,该团队研究人员针对-catenin/TRIB3的蛋白相互作用设计并筛选获得可靶向结合-catenin的先导化合物。该先导物解除TRIB3与-catenin之间的相互作用,进而抑制-catenin/TCF4转录复合物形成、降低其转录活性,并降低TRIB3的表达水平。充分的实验证据显示,该多肽不但可显著抑制结肠癌患者来源的肿瘤类器官生长,降低多种结肠癌细胞系的增殖及迁移能力;在多种体内结肠癌模型中也显示出良好的抑癌作用。令人惊喜的是,该多肽与化疗药物5-氟尿嘧啶联用后,可显著增强结肠癌耐药株对化疗药物的反应性。
![图片1061265](https://www.pumc.edu.cn/images/2021-05/b236a7a5ac2e4984ba8317edabb402a0.png)
图注:TRIB3与-catenin、TCF4形成异源三聚体,上调Wnt/-catenin信号通路活性; -catenin正调控TRIB3表达。该正反馈调节环路共同增强结肠癌干细胞特性促进结肠癌发生。
这项研究从全新角度阐释了结肠癌发病的分子机制,不但鉴定和发现了TRIB3与-catenin— TCF4相互作用这一结肠癌治疗的潜在新靶点,更研发出了靶向该相互作用的治疗性多肽,展现了分子机制研究向临床应用转化的潜力。此项研究成果主要由胡卓伟教授研究团队完成,并获得了多项国家自然科学基金和中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-I2M-1-007; 2016-I2M-3-008 ;2016-I2M-1-011)的资助。目前靶向蛋白-蛋白相互作用是药物研发的新兴和热点领域,并已显示出巨大的应用前景和潜在经济价值,这一发现为克服结肠癌患者耐药问题提供了新的思路与策略。
论文链接:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.10.031
(药物研究所)