【医学与健康科技创新工程进展快报 第51期】
基础医学研究所曹雪涛团队
发现m⁶A修饰促进树突状细胞活化
免疫应答的表观调控机制是近年来免疫学研究的前沿热点。RNA的N6-甲基腺苷（N6-methyl-adenosine，m⁶A）修饰在真核生物中广泛存在，通过影响RNA 剪切、稳定性及翻译等调控RNA代谢，从而影响基因表达。研究表明，m⁶A修饰在干细胞的维持及分化、生物钟节律调节、肿瘤发生发展等过程中具有重要作用，但RNA m⁶A修饰在免疫调控中的作用尚不十分清楚。树突状细胞（DC）是一种重要的天然免疫细胞，负责抗原的加工提呈与T细胞免疫应答的激活，其功能调控与免疫应答的整体平衡密切相关。探索DC功能活化的表观调控机制对于深入了解免疫与炎症机制并寻找DC活化异常引发的炎症性疾病的潜在治疗靶点具有重要意义。
在中国医学科学院医学与健康科技创新工程（项目编号：2016-I2M-1-003）基金资助下，基础所免疫学系暨医科院免疫治疗研究中心曹雪涛院士团队日前在《Nature Communications》（自然通讯）杂志发表论文，报道了RNA甲基化转移酶Mettl3介导的m⁶A修饰通过改变mRNA翻译水平促进树突状细胞（DC）的功能活化。曹雪涛与博士后王华敏、胡翔等通过m⁶A RNA免疫沉淀联合高通量测序发现，与未成熟DC相比，成熟DC中大量基因出现新的m⁶A修饰，且聚类于免疫应答和炎症反应。DC特异性的Mettl3基因缺失后，DC中mRNA m⁶A修饰水平显著下调，其表面成熟标志MHCII类分子I-Ab、共刺激分子CD40、CD80和CD86水平显著下调，分泌细胞因子IL-12以及活化T细胞能力均显著下降。转录本测序及核糖体谱测序表明，Mettl3基因缺失导致DC中CD80、CD40和Tirap转录本m⁶A修饰显著下降，CD80、CD40和Tirap mRNA结合在核糖体的水平及翻译效率下降，蛋白表达水平降低。进一步研究表明，Mettl3介导的m⁶A修饰通过促进CD80、CD40和Tirap转录本翻译，从而促进DC介导的T细胞应答并增强TLR4信号触发的炎性细胞因子的表达。
该研究首次揭示了m⁶A修饰通过改变mRNA翻译水平调节DC的功能活化，对于深入理解RNA表观修饰调控免疫基因表达的机制，进一步阐明m⁶A修饰在免疫应答及炎症反应中的功能具有重要意义。

（基础医学研究所）