肥胖相关基因(FTO)是第一个被发现在肥胖中发挥重要作用的基因,在调节体重和脂肪含量方面具有重要作用,但具体的分子机制以及是否能够利用小分子化合物抑制FTO活性来治疗肥胖相关的代谢类疾病一直以来并不清楚。
中科院北京基因组研究所杨运桂团队与北京生命科学研究所黄牛和张二荃团队合作发现,恩他卡朋,作为FDA批准认证的一种帕金森的辅助治疗药物,能够通过抑制FTO的m6A(N6-Methyladenosine)去甲基化酶活性调控能量代谢。相关研究成果在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1为题在线发表于Science Translational Medicine杂志。
m6A修饰作为信使RNA上丰度最高的修饰类型,广泛参与哺乳动物的发育、免疫、干细胞更新、脂肪分化、以及肿瘤生成和转移等生命过程。研究团队采用基于结构的虚拟筛选方法发现了恩他卡朋能直接结合FTO并抑制其m6A去甲基化酶活性,而对另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和组蛋白修饰的去甲基化酶没有抑制作用。研究发现小鼠在服用恩他卡朋后表现出体重显著减少、血糖水平明显降低以及脂肪组织产热明显增强等特征。随后通过转录组分析发现糖异生关键基因G6PC在FTO敲低后表达显著下调。通过分析肝脏FTO条件性敲除的小鼠中肝脏组织的转录组以及m6A的修饰谱数据后发现,在FTO条件敲除肝脏组织中FOXO1信使RNA上两个m6A修饰位点水平升高,从而调控了G6PC表达。为了进一步研究小鼠肝脏中FTO如何调控G6PC的表达,研究者通过腺病毒整合G6PC启动子荧光素酶报告系统来观察小鼠肝脏荧光成像。肝脏条件性敲除FTO或FOXO1,以及喂食恩他卡朋的小鼠都呈现出G6PC信号减弱的特征。野生型FTO能回补G6PC荧光信号而m6A去甲基化关键氨基酸突变的FTO则不能成功回补,证实了FTO-FOXO1-G6PC通路在肝脏中调控血糖变化的机制。
研究者还发现,恩他卡朋引起小鼠腹股沟白色脂肪组织(iWAT)产热增加的分子机制也同样是由于FTO受到抑制后,FOXO1信使RNA上m6A水平增加引起FOXO1蛋白表达下调所致。与肝脏组织不同的是,在脂肪组织中FOXO1对转录因子的抑制作用能上调产热关键因子UCP1的表达。UCP1启动子的荧光素酶报告基因实验证实,FTO敲低后m6A修饰水平在FOXO1信使RNA上升高,引起了FOXO1蛋白表达下调,从而上调了UCP1的表达。
该研究进一步揭示了FTO在能量代谢方面调控的分子机制,并且FTO的抑制剂恩他卡朋的发现对肥胖患者的临床用药具有一定指导意义。该研究得到了中国科学院战略性先导科技专项、国家重点研发计划以及国家自然科学等基金资助。
恩他卡朋通过抑制FTO影响FOXO1表达调控肝脏和脂肪中的糖脂代谢
论文链接
删除或更新信息,请邮件至freekaoyan#163.com(#换成@)
北京基因组所合作揭示肥胖相关基因FTO调控能量代谢新机制
本站小编 Free考研/2020-06-02
相关话题/组织 基因
北京基因组所等开发通过外周血检测乳腺癌的新方法
近日,中国科学院北京基因组研究所方向东研究组等在Briefings in Bioinformatics发表题为Platform-independent approach for cancer detection from gene expression profiles of peripheral ...中科院北京基因组研究所 本站小编 Free考研 2020-06-02北京基因组所合作揭示影响人类眉毛颜色的基因
3月15日,中国科学院北京基因组研究所的研究人员与来自荷兰、澳大利亚、英国和美国的多个课题组合作,在Journal of Investigative Dermatology杂志在线发表了题为“Genome-wide association studies identify multiple gene ...中科院北京基因组研究所 本站小编 Free考研 2020-06-02北京基因组所合作开发比较基因组学进化分析新方法
比较基因组学是从进化角度分析不同物种的基因组数据,解析基因功能和疾病、表型的遗传学机制。通过同源基因编码区序列的进化比较是其中最常见的分析方法之一,如PAML等方法,都在物种序列比较分析中被广泛应用。但这些方法仅分析多个物种的单一序列和分歧位点信息。随着二代、三代测序技术的发展,众多物种的基因组测序 ...中科院北京基因组研究所 本站小编 Free考研 2020-06-02北京基因组所揭示遗传负荷的积累对肿瘤细胞生长产生重要影响
近日,中国科学院北京基因组研究所吕雪梅研究组和台湾大学临床医学研究所王弘毅研究组联合在Molecular Biology and Evolution发表题为Genetic load and potential mutational meltdown in cancer cell population ...中科院北京基因组研究所 本站小编 Free考研 2020-06-02北京基因组所开发跨物种长非编码RNA鉴定软件LGC
近日,基因组所在国际生物多样性与健康大数据(Global Biodiversity & Health Big Data,简称BHBD)联盟框架下,与沙特阿卜杜拉国王科技大学、巴基斯坦真纳大学以及美国梅奥医学院开展科研合作,联合开发了可跨物种使用的长非编码RNA(long non-coding RNA ...中科院北京基因组研究所 本站小编 Free考研 2020-06-02北京基因组所杨运桂研究员入选“2018年享受国务院政府特殊津贴人员”
近日,2018年度享受国务院政府特殊津贴人员名单公布。我所精准基因组医学重点实验室杨运桂研究员入选2018年享受国务院政府特殊津贴人员名单。 国务院政府特殊津贴是国家对高层次专业技术人才和高技能人才的一种奖励制度,每两年评选一次,用于表彰为国家自然科学研究、技术研究开发、社会科学研究、教育教学等领 ...中科院北京基因组研究所 本站小编 Free考研 2020-06-02中科院基因组科学与信息重点实验室召开2018年度学术年会
1月18日,中国科学院基因组科学与信息重点实验室召开2018年度学术委员会年会暨学术研讨会。实验室学术委员会成员、院前沿科学与教育局娄治平研究员、基因组研究所党委副书记赵坚,实验室全体研究组长、科研人员及研究生等100余人参加了会议。会议由重点实验室主任胡松年研究员主持。 赵坚致开幕辞,对参加学术 ...中科院北京基因组研究所 本站小编 Free考研 2020-06-02北京基因组所生命与健康大数据中心召开2018年度工作会议
12月27日至28日,中国科学院北京基因组研究所生命与健康大数据中心(简称大数据中心)召开2018年度工作会议,总结大数据中心2018年主要工作进展,研究明确2019年工作思路和重点任务。 本次会议特邀中科院上海生命科学研究院赵国屏院士、中科院生物物理所陈润生院士、北京大学罗静初教授、基因组所于军 ...中科院北京基因组研究所 本站小编 Free考研 2020-06-02北京基因组所开发完成植物RNA编辑体数据库PED
近日,中国科学院北京基因组研究所生命与健康大数据中心开发了国际上首个植物RNA编辑体数据库—PED(Plant Editosome Database)。该库基于人工审编整合多种植物RNA编辑因子和大量RNA编辑事件等信息。研究成果以“Plant editosome database: a curat ...中科院北京基因组研究所 本站小编 Free考研 2020-06-02北京基因组所举行第二届基因组医学前沿与健康普惠论坛及精准实验室年会
11月10至11日,北京基因组所举办第二届基因组医学前沿与健康普惠论坛及精准实验室年会。来自清华大学、北京大学、中科院上海生命科学研究所等众多机构的科研人员、重点实验室学术委员会委员及重点实验室全体研究组长、科研人员和研究生共200余人参加了会议。 北京基因组所党委书记王丽萍对到会委员和特邀报告人 ...中科院北京基因组研究所 本站小编 Free考研 2020-06-02