骨关节炎（osteoarthritis, OA）是由于滑膜关节的退变引起的以关节疼痛、僵硬和活动受限为特征的关节病变，伴随有炎症反应，关节软骨降解，软骨下骨反应性增生和骨赘形成等生理症状，最终导致关节运动机能丧失。迄今为止，对关节软骨在炎症，机械刺激及分解代谢等领域的研究已有很大的进展，但如何改变OA的病理进程仍是一个挑战。另外，OA的病程是逐渐发展的，目前没有任何一种药物及保留关节的手术可以逆转其发展的病程。因此，系统研究OA的发生、发展及病理过程对寻找新的、有效的诊断和治疗方法具有重要意义。
宋海课题组联合香港中文大学生物医学学院Dr. Kingston Mak课题组的研究发现，在关节炎发生时，Hippo信号通路关键蛋白YAP在关节软骨中的表达明显降低，并且在关节炎病人样本中，YAP的表达水平随着关节损伤程度的增加而逐渐降低。通过转基因和基因敲除小鼠模型的实验，研究者发现软骨组织特异性过表达YAP可以缓解关节软骨的损伤，并抑制炎症因子TNFα和IL-1β诱导的关节炎相关基因MMP3、MMP9、MMP13、ADAMTS4/5等的表达；反之，在软骨中特异性敲除YAP可加速关节软骨的降解，促进骨关节炎的发生。通过一系列分子机制研究，研究者发现炎症因子TNFα、IL1-β促进YAP/TAZ蛋白酶体途径的降解，进而抑制YAP/TAZ的转录活性，而且YAP/TAZ的降解可以不依赖于经典Hippo信号通路。进一步，作者发现，蛋白激酶TAK1可以诱导YAP/TAZ磷酸化，并促进YAP/TAZ与β-TRCP结合，进而通过泛素化途径降解。另一方面，YAP/TAZ也可通过与IKKs形成复合物，抑制IKKα/β的磷酸化与激活，进而抑制NF-κB信号通路的激活，发挥抑制关节软骨降解的功能。该项研究不仅有助于进一步阐明OA发生、发展的分子机制，而且为有效治疗OA提供了新的思路。
该研究由浙江大学宋海实验室和香港中文大学Dr. Kingston Mak实验室共同完成，宋海实验室博士后邓玉杰为该论文第一作者，宋海教授和Dr. Kingston Mak为共同通讯作者，浙江大学生命科学研究院为论文第一作者单位。此项研究受到国家自然科学基金面上项目、青年项目，浙江省自然科学基金以及博士后国际交流计划引进项目的资助。
图片说明：A：在小鼠骨关节炎模型中，随着疾病的进展，关节软骨中YAP蛋白表达量逐渐减少。B: Hippo-YAP/TAZ通路与NF-κB信号通路相互拮抗的分子机制。
原文链接: https://www.nature.com/articles/s41467-018-07022-2
