陈乃宏教授简历
陈乃宏 博士生导师 中国医学科学院药物研究所研究员
中国医学科学院神经科学中心 副主任
1993年考取国费奖学金
1997年3月于日本国立琦玉大学获博士学位(Ph. D)
1997.04―2000.07日本三菱公司生命科学研究所博士后/外国人研究员
2000.07―2001.09日本理化研究所前沿研究部门研究员
2002.09―2004.10日本北里大学医学院客座教授（Visiting Professor）
2001.09至今就职于中国医学科学院药物研究所研究员
2013.05至今任中国医学科学院神经科学中心 副主任
兼任中国药理学会副秘书长
中国药理学会神经精神药理专业委员会副主任委员
中国药理学会补益药药理专业委员会主任委员
北京市药理学会神经精神药理专业委员会主任委员
《神经药理学报》副主编
本课题组主要从事神经精神药理学、神经分子生物学、中药药理学、神经系统疾患及炎症相关疾患的创新药物开发及机理研究。近年来主持和参与国内外科研项目十余项。目前已主编和参与学术专著10余部，申请专利3项，参与完成的项目获得2010年和2012年中华医学科技奖二等奖以及2011年北京市科学技术奖二等奖、2012年北京市科学技术奖三等奖。
主要研究方向：
神经精神药理学、神经分子生物学、中药药理学，同时进行创新药物的研发，主要研究内容包括：1、抗神经退行性疾病（PD/AD）创新药物研发及机制分析；2、荧光可视化技术在神经精神系统药物研究中的应用；3、抗抑郁症创新药物研发及机制分析；4、抗脑缺血创新药物研发及机制研究；5、基于CKLF1为靶点的创新药物研发及机制分析；6、天然产物及中药创新药物的发现及作用机制研究。
近5年来本人代表性的科研成果简介
1. 星型胶质细胞缝隙连接功能障碍引发抑郁状行为的发生
抑郁症作为严重的公共卫生问题和突出的社会问题已成为我国和国际社会的共识，其发病机制研究是当前的热门课题。越来越多的临床和临床前研究数据表明星形胶质细胞异常是抑郁症重要的病理生理学之一。抑郁症患者和抑郁症模型动物额叶-边缘脑区尤其是额前皮质区（prefrontalcortex，PFC）星形胶质细胞数目减少，形态改变，然而星形胶质细胞功能是否发生改变鲜有报道。星形胶质细胞通过缝隙连接进行细胞间的信息传递（gapjunctionalintercellularcommunication，GJIC）是星形胶质细胞重要的功能之一，近年来发现其病理改变参与了很多神经系统疾病的发生，如癫痫、脑缺血、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病等，但是星形胶质细胞GJIC的改变是否参与抑郁症的发生至今尚未报道。我们的研究发现慢性应激(CUS)可显著降低大鼠的糖水偏爱百分比，延长动物在新环境中的摄食潜伏期，表明给予CUS的动物表现出快感缺失和焦虑等抑郁样的症状，模型建立成功。氟西汀、度洛西汀和米非司酮对上述行为学改变均有明显的改善作用，即表现出抗抑郁的作用。CUS导致荧光黄在大鼠PFC区扩散距离缩短，细胞间偶联减少，表明CUS大鼠PFC区星形胶质细胞缝隙连接功能受损。电镜数据显示CUS模型大鼠PFC区星形胶质细胞缝隙连接结构不完整，缝隙变宽，表明CUS大鼠PFC区星形胶质细胞缝隙连接超微结构受损。而且，CUS模型大鼠PFC区Cx43的蛋白水平、mRNA水平和免疫反应阳性点数明显降低。同时氟西汀、度洛西汀和米非司酮均可逆转上述这些变化。PLC区定位注射CBX不引起星形胶质细胞数目的减少，但其引起的缝隙连接阻断导致大鼠糖水偏爱百分比明显降低，在新环境中的摄食潜伏期明显延长，表明大鼠出现抑郁样行为，而且这些行为学改变是剂量依赖性的。CBX可以明显降低Cx43的蛋白水平，这种改变也是剂量依赖性的，相关性分析的结果提示我们Cx43的表达变化与抑郁样行为的表型具有相关性。此外，PLC区定位注射Cx43的模拟肽段Gap26和Gap27也可以导致大鼠糖水偏爱百分比明显降低，即表现出抑郁症的核心症状——快感缺失，进一步证明了PLC区缝隙连接阻断可以诱导大鼠出现抑郁样行为，而且Cx43的改变可能是诱发抑郁样行为的重要因素。
综上所述，①CUS抑郁症模型大鼠PFC区星形胶质细胞缝隙连接出现损伤，氟西汀、度洛西汀和米非司酮均可以逆转该改变，一方面说明它们对星形胶质细胞GJIC损伤的改善作用是其发挥抗抑郁作用的机制之一，另一方面说明CUS对星形胶质细胞GJIC的损伤作用可能与GR的激活有关。②大鼠PLC区缝隙连接阻断可以诱导大鼠出现抑郁样的行为。上述结论支持PFC区星形胶质细胞GJIC的改变参与抑郁症的发生。
2. α-突触核蛋白在抗帕金森病创新药物的基础研究
帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是临床最常见的中枢神经系统退行性疾病之一，主要发生于中老年人群。在我国65岁以上人群发病率约为1.7%，发病人数超过200万。PD在病理学上主要表现为中脑黑质致密部多巴胺能神经元选择性丢失以及残存神经元胞体中有蛋白质包涵体被称为路易小体(Lewy Bodies, LBs)的出现。LBs的主要成分是α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)，由140个氨基酸残基组成。PD的发病机制目前尚未完全阐明，遗传学研究表明编码α-syn的基因点突变(包括A30P,A53T, E46K)及过表达与PD的发生有密切关系，但异常表达的α-syn的毒性机制仍不清楚。近年来研究表明α-syn异常表达与蛋白质降解系统功能异常密切相关。在本研究中，我们主要对过表达和E46K突变体α-syn对蛋白质降解系统的影响，其自身在细胞内的降解途径和降解速率以及对细胞的毒性进行研究。我们的研究显示E46K突变体α-syn可抑制细胞的自噬功能，其机制可能通过抑制JNK1的磷酸化导致自噬吞噬体的形成减少。其次，E46K突变体α-syn可抑制UPS功能导致多聚泛素化蛋白的聚集并代偿性升高CMA活性。而过表达WT α-syn对细胞的自噬和UPS功能均无显著影响。此外，E46K突变体α-syn与WT α-syn在降解途径和降解速率上也有所不同，前者主要通过自噬和蛋白酶体途径降解，后者主要经蛋白酶体和CMA途径降解。与WT蛋白相比，E46K突变体α-syn在细胞内的降解速率显著降低。最后，过表达E46K突变体α-syn可增加细胞对Rot刺激的敏感性。
3. 趋化素样因子（CKLF1）在脑缺血病理过程中的基础研究
脑缺血是严重危害人类健康和生命安全的一类常见疾病。越来越多的研究表明，炎症反应是加重脑缺血再灌注损伤的一个重要因素。脑缺血与一系列的炎症反应有关，如炎性细胞的侵润，炎性介质的释放等。趋化素样因子1（Chemokine-like Factor 1，CKLF1）是由我国科学家克隆的具有自主知识产权的趋化因子家族新成员。已有研究表明CKLF1mRNA在胎儿时期脑中高表达，但在成年时期脑中几乎无表达，而本室前期的研究发现这种表达差异与神经系统的发育有关。脑缺血作为一种严重损害神经系统的疾病，是否会再次诱导CKLF1的表达，尚未进行研究。本研究采用半定量多聚酶链式反应方法（RT-PCR）和蛋白免疫印迹法（Western blot）等方法发现脑缺血再灌注损伤能够诱导趋化因子CKLF1的表达增加，增加的CKLF1主要是由脑内的神经元表达的，主要分布于皮层、海马、丘脑及下丘脑等脑区；应用CKLF1拮抗剂发现，给予CKLF1拮抗剂能够降低脑梗死体积，改善脑缺血；进一步的机制研究表明，CKLF1在脑缺血中的作用与CKLF1促进炎性因子和粘附分子的表达，增加缺血区的中性粒细胞侵润有关；侵润的中性粒细胞能够破坏血脑屏障通透性，触发细胞凋亡相关通路，引起细胞的凋亡。以上结果表明CKLF1在脑缺血中发挥重要作用。针对CKLF1在脑缺血中的作用研究具有重要意义，为脑缺血的治疗提供了新的靶点。
酪氨酸激酶广泛表达于多种组织，尤其富集于中枢神经系统，调节多种细胞功能。本文报道一种非受体型蛋白酪氨酸激酶——Pyk2(proline-rich tyrosine kinase-2)促进PC12细胞、大脑皮层与海马神经元以及突触体中神经递质的释放。
Ca2+载体―离子霉素(ionomycin)促进Ca2+依赖的神经递质(多巴胺、肾上腺素、谷氨酸)释放，且存在时间依赖性；同时我们的研究发现ionomycin可诱导Pyk2发生快速、短暂的激活；而预先加入Pyk2抑制剂——salicylate可抑制神经递质释放的发生。进一步研究表明：ionomycin通过激活Pyk2的402位自磷酸化位点的酪氨酸残基导致递质释放，而Pyk2的其它三个酪氨酸磷酸化位点(579,580,881)未见明显变化。且Pyk2只促进Ca2+依赖的神经递质释放，对基础释放无影响，这提示我们Pyk2只是在402位自磷酸化位点特异性激活从而参与神经递质释放过程。此外，Src家族激酶(SFKs,Src family kinases)特异性抑制剂PP2对Pyk2的402位点的磷酸化无作用，但可抑制Pyk2其它酪氨酸残基的磷酸化，表明Pyk2的402位点的磷酸化独立于SFKs。Westernblotting和免疫荧光结果均支持上述结论。这些结果首次表明：酪氨酸激酶Pyk2的402位酪氨酸残基的磷酸化在神经递质释放过程中发挥重要作用，从而为我们更好地理解某些酪氨酸激酶在神经递质释放相关的信号转导过程中的作用机制提供新的线索。
5.
《神经递质与神经疾患》一书旨在推动我国神经递质研究工作系统性的开展，指明神经递质研究发展方向，为提高人民健康水平做出贡献。本书以神经递质及其受体为中心，从神经递质的生物学基础、药理作用到临床研究的论述都十分精辟。前半部针对神经递质的生物学特性进行了详细阐述，从它的合成、转运、释放、以及与受体之间的关系，是一部不可多得的神经递质生物学特性综述。下半部就神经递质与神经疾患之间的关系展开论述，将基础研究与临床应用很好的结合起来，不仅指出了神经疾患中的神经递质的病理学改变，也对神经递质在神经疾患的诊断、治疗中的作用进行了论述。除此之外，该书对药物研究给予了很大关注。本书综合了近年来国际权威杂志发表的基础研究性论文以及临床实践的经验之谈，将两者精华融于一体，以冀推动我国的神经递质研究工作合理化系统化的开展下去。
神经递质作为神经系统内化学信息的载体，已作为一门独立学科快速的发展起来。研究热点主要集中于两个方面，即神经递质生物学特性以及与神经疾患之间的关系，国际上发表的研究性论文将近十万篇之多，但主要集中于发达国家，我国学者对此领域的涉猎甚少，尚未形成系统的研发体系，亟待提高。本书的撰写正是凝练了神经递质研究的众家之长，从其生物学特性到与神经疾患之间的关系都进行了详尽的阐述，是一本从基础研究到临床实践实用性极强的科研专著，定会将我国的神经递质研究推向高峰，促进我国基于神经递质学说的药物研发，提高我国神经疾患的诊断和治疗水平，提高人民生活质量。
以神经递质与神经疾患为专题的著作，国内尚属首部。较之以前的神经科学专著，神经递质仅作为神经生物学基础的一章，介绍相对简单，论点略显陈旧。本书综合了神经递质研究的最新进展，书中论点新颖，论据充分，代表了神经递质研究的发展方向。尤其是与神经疾患之间的联系，更加是前人所没有系统论述的，在此我们将其进行了整理汇总，并结合编者的切身临床经验，提升了该书的实用价值。
本书适合于从事神经基础研究、临床实践以及药物开发学者阅读，相信会为我国的神经递质研究发展做出重大贡献。
