抑郁症是全世界普遍面临的严峻医学问题和社会问题，其典型症状主要包括快感缺失、行为绝望、心境低落和悲观厌世等，严重影响和降低人们的生存质量。抑郁症的发病机制复杂，且目前临床抗抑郁治疗预后差、新开发药物在临床试验中失败率高，因此亟需寻找抑郁症治疗的新靶点。多病因机制是抑郁症发病的显著特点，近年临床证据表明，神经炎症是抑郁症发病的潜在危险因素，但机制不清。小胶质细胞是中枢神经系统炎症反应的主要参与者，于书彦教授团队前期的系列性研究发现抑郁症相关脑区，如海马、前额叶皮质等部位小胶质细胞激活，并伴随海马齿状回区（dentate gyrus, DG）新生的神经元减少。成年神经发生被认为是脑稳态维持和疾病发生的重要参与者，主要受遗传背景、环境应激、生长因子、病理性损伤等因素的调节，但其是否参与抑郁症的发生发展，特别是小胶质细胞与神经干细胞（或神经元）之间的双向交互作用是否参与了神经发生的调控过程，目前尚不清楚。研究团队发现抑郁症大鼠的脑脊液和血清中含有大量来源于小胶质细胞的外泌体，可显著影响体外培养的神经干细胞的增殖、分化，并调控成年动物海马DG区新生神经元的数量及功能。进一步研究证实，小胶质细胞来源的外泌体中携带的miR-146a-5p通过靶向核转录因子Krüppel-like factor 4（KLF4)）抑制神经干/祖细胞的增殖以及向成熟神经元的分化，导致新生的神经元数目减少，从而影响海马神经环路的整合及功能放电活动，导致抑郁样行为的发生。有趣的是，研究亦发现环状RNA-ANKS1B可能作为miR-146a-5p的海绵，通过海绵吸附作用，靶向抑制miR-146a-5p，参与调节海马DG区的神经发生。综上所述，本研究结果表明，激活的小胶质细胞可能通过释放外泌体，这一新的细胞间通讯方式，调控大鼠海马的神经发生过程，导致海马神经元网络结构异常和功能障碍，最终促进抑郁症状的发生。小胶质细胞来源的miR-146a-5p在此过程中发挥了重要的信号转导介质的作用，这为抑郁症的治疗提供了潜在的靶点和思路。
于书彦教授团队长期致力于抑郁症、创伤后应激障碍（PTSD）等疾病发病机制的研究及实验性治疗新策略，研究成果发表在Journal of Clinical Investigation、Behavioural Brain Research、International Journal of Neuropsychopharmacology、Journal of neuroinflammation等脑科学领域的国际权威学术期刊。本研究得到国家自然科学基金和山东省自然科学基金重点项目的大力支持。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2021.11.006
