10月12日,我校生命科学与技术学院高绍荣、江赐忠及陈嘉瑜等合作在Cell Stem Cell(《干细胞》)杂志上在线发表了题为“Dux-Mediated Corrections of Aberrant H3K9ac during 2-Cell Genome Activation Optimize Efficiency of Somatic Cell Nuclear Transfer(Dux介导的2细胞基因组激活过程中H3K9ac异常的校正优化体细胞核移植的效率)”的论文。该项研究基于对正常受精胚胎、体细胞核移植胚胎,以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA处理后的核移植胚胎的H3K9ac组蛋白修饰的平行分析,发现组蛋白H3K9乙酰化(H3K9ac)修饰异常是核移植胚胎重编程的重要表观遗传障碍,鉴定出一系列以H3K9ac标记的重编程异常区域(aberrantly acetylated region, AAR),并首次揭示了TSA挽救核移植胚胎发育受限于体细胞原有表观遗传特性。随后,研究人员通过转录因子动机分析,利用已建立的H3K9ac图谱鉴定出潜在的挽救靶点—Dux(转录因子),并通过人为干预Dux水平,成功实现核移植胚胎发育的精确挽救并进行了后续深入的机制论证。
体细胞核移植(SCNT)技术(又称“克隆”)是将分化的体细胞核移入去核卵母细胞内,使体细胞的染色质发生重编程,继而启动胚胎发育到完整个体的技术。虽然SCNT是目前为止唯一一种可以使体细胞获得全能性的方式,但由于重编程中存在多种表观遗传障碍,使得体细胞重编程不完全,造成核移植胚胎发育潜能极低,这也极大程度地限制了该项技术的应用前景。业内专家表示,这项研究成果将突破这一瓶颈。
高绍荣课题组长期聚焦于体细胞重编程的表观遗传重塑机制研究。近几年先后发现组蛋白H3K9me3和H3K4me3修饰异常、遗传自供核细胞的DNA再甲基化记忆等,从而打破克隆胚胎中的多种表观重编程壁垒,能显著提高克隆效率。此外,组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA是一个经典的可提升核移植胚胎发育率的处理方式,克隆胚胎经过TSA处理后,其产生克隆动物的效率可从1%提升至6%。
2019年开始,研究人员对Dux在SCNT胚胎中的作用进行了细致探究,发现全长Dux的表达可挽救异常乙酰基化区域中H3K9ac水平,针对性地驱动2C基因和重复序列活化,并显著提高SCNT胚胎体内、外的发育效率。此外,通过构建不同C端敲除的缺陷型Dux,研究人员发现Dux C末端域对于修复异常的乙酰化和促进重编程至关重要。最后,研究人员进一步梳理了Dux,Kdm4,TSA三种挽救方法的关联性,证明Dux和后两者挽救的基因表达具有一定程度的重叠,但相对TSA而言不受限于体细胞原来的表观遗传特性。
今年,研究人员利用实验室前期建立的Dux-KO母鼠的颗粒细胞为供体,进一步发现Dux基因座的敲除极大程度削弱了Kdm4和TSA对SCNT胚胎发育的促进作用。此外,王建龙课题组与高绍荣课题组合作揭示了基因Dux-miR-344-Zmym2介导的MERVL(一种逆转座子)激活在全能性样细胞产生过程中的作用。
传统表观酶挽救方法对Dux基因座激活的依赖性分析
据了解,这项研究发现H3K9ac异常是体细胞核移植胚胎重编程的重要表观遗传障碍,进一步发现转录因子Dux可精确进行表观遗传调控,从而提高SCNT胚胎发育率,该研究为提高哺乳动物克隆效率提供了新方法。
我校直博生杨光、博士张林凤和研究员刘文强为本文的共同第一作者,教授江赐忠、副教授陈嘉瑜及教授高绍荣为本文的共同通讯作者。(程国政)
文章链接:https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.09.006
删除或更新信息,请邮件至freekaoyan#163.com(#换成@)
高绍荣、江赐忠、陈嘉瑜发现一种细胞修饰可提高克隆效率,成果在线发表于“Cell Stem Cell”
本站小编 Free考研考试/2021-01-15
相关话题/胚胎 遗传
复旦大学附属妇产科医院孙晓溪、张锋合作研究发现导致早期胚胎停育的男性致病基因ACTL7A,揭示其机制并探索了干预策略
获得有效可移植胚胎是试管婴儿成功的关键,然而,临床上有部分患者夫妇,其精子和卵母细胞都看起来“正常”,却表现为反复早期胚胎停育。一般来说,临床医生将其归因于女性因素而非男性因素,尤其是精子临床诊断为正常时。目前,未见男性遗传因素导致早期胚胎发育失败的报道。近日,复旦大学附属妇产科医院、上海集爱遗传与 ...复旦大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-01-10复旦大学附属儿科医院肝病科团队再次鉴定新遗传性肝病
近日,复旦大学附属儿科医院感染传染肝病科研究团队发现并报道了一种新的遗传性肝病。这一成果由复旦大学附属儿科医院、复旦大学附属金山医院、中国科学院深圳先进技术研究院、复旦大学附属华山医院、上海交通大学附属仁济医院、复旦大学生物医学研究院及奥地利格拉茨大学医学院病理系多家单位合作完成,并于7月31日在线 ...复旦大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-01-10生物医学研究院桑庆团队与合作者首次明确合子分裂失败为新孟德尔遗传病并发现其致病基因BTG4及机制
人类正常生命诞生需要卵子与精子受精形成合子,随后合子开始分裂发育成胚胎。临床有部分进行试管婴儿的患者表现为卵子受精后合子不分裂(合子分裂失败),进而导致反复试管婴儿失败及不孕。合子分裂失败这一表型在临床中时有遇到,但其是否是孟德尔遗传病以及背后的遗传因素却一直未知。近日,复旦大学生物医学研究院副研究 ...复旦大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-01-10生物医学研究院蓝斐团队与合作者揭示减数分裂同源重组命运决定的表观遗传学基础
减数分裂为生殖细胞所特有的生物学事件,是生物有性生殖的基础。在减数分裂过程中,同源染色体的非姐妹染色单体间发生配对、联会和重组交换,而非同源染色体分配时自由组合,从而使配子呈现遗传多样化,增加了后代的适应性。因此,减数分裂是保证物种繁衍、染色体数目稳定和物种适应环境变化而不断进化的基本前提。遗传变异 ...复旦大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-01-10附属妇产科医院华克勤教授团队合作研究 在女性生殖系统发育畸形遗传研究领域取得新突破
近日,复旦大学附属妇产科医院华克勤教授团队联手附属妇产科医院张锋教授团队、中科院上海生化与细胞研究所李劲松教授团队,提出并证明了“GEN1+WNT9B”双基因突变的协同叠加效应是导致女性苗勒管发育不良的重要原因。10月18日,研究成果以“Jointutilizationofgeneticanalys ...复旦大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-01-10遗骸DNA检测技术助力构建国家英魂DNA数据库 复旦大学李辉团队研究成果登《人类遗传学杂志》
1945年,在抗日战争末期的山西平遥,两位年轻的红军英雄在与侵略者的战斗中不幸牺牲。在当时局势尚未安稳的情况下,两位烈士只得暂时安葬于当地的丰盛村后山。不久以后,其中一位烈士由其家人接回了故乡。另一位烈士则继续默默守护着这座他为之献出生命的小山村,同时也等待着家人的到来。然而,战乱时期分离的家庭,可 ...复旦大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-01-10复旦大学陈兴栋、索晨团队合作研究 揭示饮酒和遗传交互作用增高食管鳞癌患病风险
近日,复旦大学人类表型组研究院青年研究员陈兴栋团队、遗传工程国家重点实验室公共卫生学院青年副研究员索晨团队,联合山东大学教授吕明团队共同攻关,揭示了饮酒和酒精代谢相关遗传因素的交互作用能显著增加食管鳞癌的发病风险,强调了过量饮酒的危害性。特别是在体内缺乏乙醛脱氢酶的人群中,此风险更强。4月,该研究成 ...复旦大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-01-10生命科学学院桑庆、王磊研究团队合作研究 首次发现并命名人类新遗传疾病“卵子死亡”
近日,复旦大学生命科学学院、遗传工程国家重点实验室桑庆副研究员和王磊教授团队与上海交通大学医学院附属第九人民医院生殖中心匡延平教授团队合作研究首次发现了一种新的人类遗传病,将其命名为“卵子死亡”。同时,该研究明确了疾病的致病基因为细胞连接蛋白家族成员PANX1存在突变,并通过细胞水平、爪蟾卵子、鼠模 ...复旦大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-01-10基础医学院孟丹团队合作揭示<BR/>人胚胎干细胞自我更新和分化的新机制
近日,复旦大学基础医学院孟丹研究组与复旦大学附属中山医院张书宁副主任医师合作揭示了人胚胎干细胞自我更新和分化的新机制。3月13日,研究成果以《Bach1调控人胚胎干细胞自我更新并抑制干细胞向中胚层和内胚层的分化》(“Bach1RegulatesSelf-renewalandImpedesMesend ...复旦大学通知公告 本站小编 Free考研考试 2021-01-10附属九院匡延平团队发现并命名人类新遗传疾病“卵子死亡”
近日,《科学》杂志子刊《科学转化医学》(影响因子18.6)发表了来自上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科匡延平团队联合复旦大学桑庆、王磊团队的最新研究成果“APannexin1ChannelopathyCausesHumanOocyteDeath”。研究成果揭示了PANX1突变致疾病产生并明 ...上海交通大学通知公告 本站小编 Free考研 2021-01-02