摘要/Abstract

摘要： 上海交通大学医学院细胞分化与凋亡教育部重点实验室郑俊克研究组通过建立新型白血病细胞代谢成像体系，揭示了白血病起始细胞（leukemia-initiatingcells，LICs）以糖酵解为主要能量来源的独特代谢特性，以及代谢状态决定LICs在特定骨髓微环境中的定位、归巢和对称分裂等关键细胞命运的新规律。该研究成果以“Metabolic imaging reveals a unique preference of symmetric cell division and homing of leukemia-initiating cells in an endosteal niche”为题于2019年4月发表于代谢领域国际著名学术期刊Cell Metab（封面文章）。博士研究生郝晓鑫、陈迟琪，博士后谷浩为论文的共同第一作者，郑俊克研究员、于卓副研究员、杨弋教授为论文的共同通信作者。上海交通大学医学院和华东理工大学是论文的共同通信单位。郑俊克研究组长期从事造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）干性维持及其恶性转化为LICs规律方面的研究，致力于探讨能量代谢和骨髓微环境组分－免疫抑制性受体介导信号对正常造血和相关疾病演变的作用规律。由于干细胞频率或数量的稀缺性以及相关代谢检测手段的局限性，目前关于LICs的代谢特征及其与细胞命运决定的关系尚不清楚。近年来，随着代谢组学、代谢指示剂以及基于Seahorse能量测定仪的代谢分析等技术的不断发展，使得深入揭示有限细胞数量的干细胞代谢特征和调控规律成为可能。然而，现有的大多数代谢研究方法还只能间接地反映细胞代谢状态，很难实时、动态、在体监测细胞不同代谢通路的精细变化。针对这些问题，郑俊克研究员和杨弋教授深入合作，以临床常见、恶性程度高且缺乏有效治疗手段的M5型急性髓系白血病小鼠模型和原代患者标本为研究对象，使用遗传编码的高度灵敏的NADH/NAD+代谢感受器（SoNar）标记和指示小鼠和患者白血病细胞代谢状态，构建实时在体代谢成像体系，并阐明了白血病细胞中存在明显的代谢异质性，LICs倾向富集于糖酵解水平更强（SoNar-high）的细胞群中。SoNar-high细胞能高效归巢、定位于骨内膜微环境，并能够进一步重塑形成更为缺氧的微生态；这群细胞具有更高的对称分裂效率和增殖能力，从而促进受体小鼠白血病的快速发展。SoNar感受器能在体内外动态、精确提示LICs中NADH/NAD+细微变化及其与细胞命运的紧密联系。在机制上，丙酮酸脱氢酶激酶（pyruvate dehydrogenase kinase 2，PDK2）通过增强LICs糖酵解水平而维持其归巢和对称分裂能力，敲低PDK2则能有效抑制LICs增殖和白血病演变，提示PDK2可作为白血病治疗有效的潜在代谢新靶点。此外，该研究也提示代谢状态可能是LICs命运的内在决定因素而非伴随结果，LICs本身的代谢状态也存在很强的异质性。该研究为理解LICs代谢调控与其命运决定的关系提供了不同视角，为精确探讨不同类型干细胞代谢提供了新颖工具和有力借鉴，也为从代谢角度靶向白血病或其他肿瘤提供了潜在治疗策略。此外，郑俊克研究组近年来利用代谢感受器、代谢组学等新型代谢研究体系，不仅阐明了生理状态下HSCs糖代谢的主要特征和调控网络（Cell Stem Cell，2010；Blood，2012、2014；Cell Biosci，2015），也拓展发现了HSCs/LICs氨基酸代谢方式和调控机制。这些研究为深入理解HSCs的功能维持基础提供了新的角度，为揭示血液良、恶性疾病演变规律和靶向治疗提供了新的思路。该工作由上海交通大学医学院与华东理工大学的科研人员合作完成。此次研究是郑俊克研究组在HSCs/LICs代谢调控规律方面取得的系列成果上的又一重要进展。该工作得到了国家自然科学基金优秀青年科学基金项目、国家自然科学基金创新群体项目、国家自然科学基金面上项目、上海市科委自然科学基金等项目的资助.
Abstract:
The metabolic properties of leukemia-initiating cells (LICs) in distinct bone marrow niches and their relationships to cell-fate determinations remain largely unknown. Using a metabolic imaging system with a highly responsive genetically encoded metabolic sensor, SoNar, we reveal that SoNar-high cells are more glycolytic, enriched for higher LIC frequency, and develop leukemia much faster than SoNar-low counterparts in an MLL-AF9-induced murine acute myeloid leukemia model. SoNar-high cells mainly home to and locate in the hypoxic endosteal niche and maintain their activities through efficient symmetric division. SoNar can indicate the dynamics of metabolic changes of LICs in the endosteal niche. SoNar-high human leukemia cells or primary samples have enhanced clonogenic capacities in vitro or leukemogenesis in vivo. PDK2 fine-tunes glycolysis, homing, and symmetric division of LICs. These findings provide a unique angle for the study of metabolisms in stem cells, and may lead to development of novel strategies for cancer treatment.


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