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上海交大张万斌团队在不对称催化氢化合成γ-手性胺研究中获新进展

本站小编 Free考研考试/2022-02-12

手性胺是构建众多高附加值功能分子的重要合成单元和中间体。据统计,在年销售额排名前200的小分子药物中有超过40%的结构种含有至少一个手性胺单元。因此,开发高效构建手性胺的方法受到了学术界和产业界的广泛关注。在众多合成手性胺的方法中,不对称催化氢化因其高效、经济和环保等优点逐渐成为最具工业化应用前景的方法。其中最具代表性的是通过烯胺或亚胺的不对称催化氢化用于合成α-手性胺(图 1A),该方法被成功应用于工业化生产并因此获得2001年诺贝尔化学奖。与之相比,不对称催化氢化用于合成β-手性胺的案例则少了很多(图 1B)。第一种通过β,β-双取代烯丙基胺的不对称催化氢化合成β-手性胺的方法难点在于难以形成螯合中间体(图 1B 上)。以酰胺底物为例,具有6.5环数结构的烯丙基酰胺-铑螯合中间体(浅红色标记部分)相较于普通的5.5环数的烯酰胺-铑螯合中间体更加难以形成。第二种通过β,β-双取代烯胺的不对称催化氢化合成β-手性胺的方法难点在于独特的取代环境导致较差的立体选择性控制(图 1B 下)。与常见的α,α-双取代烯胺相比,配体取代基与β,β-双取代烯胺底物前手性中心之间的距离更远,对其立体控制相对较难(浅蓝色标记部分)。因此,可以设想对于同时具有上述两类难点的γ,γ-双取代烯丙基胺的不对称氢化将是一个很大的挑战(图 1C)。虽然其氢化产物γ-手性胺广泛存在于多种重要药物分子中,如抗抑郁药物阿托莫西汀、氟西汀和度洛西汀,以及抗前列腺药物托特罗定等(图 2),但是到目前为止用于构建γ-手性胺的合成方法非常有限,更没有解决该问题的高效不对称催化氢化方法。
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图 1. 不对称催化氢化合成手性胺
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图 2. γ-手性胺的重要性
上海交通大学张万斌团队长期致力于过渡金属催化不对称氢化反应的开发,最近在研究具有远端手性中心官能团化合物的不对称氢化合成这一挑战性课题的过程中,发现将丁奎岭院士开发的手性双膦SKP与Rh络合可形成具有大螯合角的催化体系,进而利用其独特立体环境首次实现了γ-芳基/烷基、氟和芳氧基取代烯丙基胺的不对称催化氢化反应,并基于该方法开发了抗抑郁药物氟西汀等重要手性药物及其关键中间体的高效合成新工艺(图 3)。
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图 3. γ,γ-双取代烯丙基胺的不对称催化氢化
这一成果最近发表在Wiley出版社最新综合性旗舰期刊Natural Sciences杂志上并被选作当期的封面论文(Nat. Sci. 2021, 1, e10021),文章的第一作者是上海交通大学药学院硕士研究生张健,药学院张振锋副研究员、俄罗斯国家科学院Ilya D. Gridnev教授以及化学化工学院张万斌教授为共同通讯作者。
论文链接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/ntls.10021
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