增强子是人类基因组中一大类非常重要的顺式调控元件，能够参与染色质的空间折叠和基因的表达调控。在人类基因组中存在着成千上万的增强子，它们在组织器官发育过程的基因调控中起到重要作用。上世纪90年代，研究者发现增强子能够转录出RNA。直至2010年，增强子转录出的RNA才被命名为eRNA。在eRNA刚被发现的时候，它们被当成不具有生物学功能的转录“副产物”。随着研究的不断进展，发现有些增强子eRNA能够调控基因表达，但是其调控基因表达的作用机制并不清楚。
2021年9月16日，美国冷泉港实验室出版的国际权威学术期刊《基因与发育》（Genes & Development）在线发表了上海交通大学系统生物医学研究院比较生物医学研究中心吴强团队以“Systematic Functional Characterization of Antisense eRNA of Protocadherin a Composite Enhancer”为题目的最新成果。该研究首次发现了原钙粘蛋白基因簇中增强子的一个反义eRNA分子，阐明了其生物学功能及作用机制，揭示了eRNA能够调控原钙粘蛋白的基因表达并通过R环参与三维基因组的折叠。这是该团队发现增强子方向性和转录因子（包括CTCF和REST）介导三维基因组折叠后，在染色质高级结构调控基因表达机理研究方面取得的又一重要进展。

原钙粘蛋白是广泛分布于中枢神经系统神经元表面的一类跨膜细胞粘连蛋白，能够参与神经元表面分子多样性的形成，它们是区分大脑中不同神经细胞的分子身份密码，在神经系统发育中具有非常重要的功能。以原钙粘蛋白基因簇为模式基因，利用实验室自主开发的CRISPR大片段基因编辑技术，并应用CRISPR激活/抑制和锁核酸干扰等手段对增强子eRNA进行了系统的研究，以及结合高通量技术对eRNA的生物学功能进行了全面的剖析。结果发现，基因组中的eRNA能够形成R环结构，促进增强子与启动子之间的特异性染色质远程互作，改变三维基因组中的染色质高级结构，调控原钙粘蛋白的基因表达。本研究首次发现哺乳动物中的eRNA以形成R环的方式在三维基因组折叠中发挥作用，对加深基因表达调控机理的理解具有重要意义，为研究基因组中众多的增强子如何调控基因表达提供新的思路。

该研究由上海交通大学研究团队独立完成，吴强教授为本文通讯作者，博士研究生周雨潇为第一作者，徐思远和张默为共同作者。该工作得到了国家科技部、基金委和上海市科委的资助。
论文链接：http://genesdev.cshlp.org/content/early/2021/09/15/gad.348621.121.abstract