含氯天然产物因其独特的生物活性一直受到有机合成化学家的广泛关注,同时含氯甾体药物作为一类重要的合成甾体在临床上广泛应用,因此发展高效的合成策略实现含氯甾体分子的简洁、精准合成具有非常重要的研究意义。Clionastatins A和B是2004年由意大利科学家Fattorusso等人从海洋穴居海绵Cliona nigricans中分离出来的一类多氯代甾体天然产物,具有良好的抗肿瘤细胞毒性(IC50 = 0.8-2.0 μg/mL)。它们是首例从自然界中分离出来的多卤代甾体天然产物,且分子中氯原子不以常见的氯醇形式存在。由于分离得到的天然产物量非常少(每个天然产物仅分离得到1 mg左右的样品),其化学结构仅通过核磁谱图确定;同时分离文献中并未报道天然产物的单晶结构和核磁碳谱谱图,而仅是通过二维核磁谱图HSQC和HMBC完成了碳谱化学数据的指定,因此其报道的化学结构和碳谱数据的准确性还需要进一步通过化学合成的手段鉴定。
中国科学院上海有机化学研究所天然产物有机合成化学院重点实验室桂敬汉课题组一直致力于活性甾体和萜类天然产物的高效合成研究,在之前的工作中他们发展了基于骨架可控性重组的仿生合成策略实现了多个复杂甾体天然产物的高效合成(J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9413; 2019, 141, 5021; 2020, 142, 5007; 2021, 143, 4886; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 11222)。近日,该课题组报道了多氯代甾体天然产物clionastatins A和B的首次全合成并对其结构进行了修正(J. Am. Chem. Soc. 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c07511)。基于天然产物结构的分析,他们认为这类天然产物合成的难点在于:1)根据Furst-Plattner规则,即环己烯的双卤代反应倾向于给出双直立键产物,因此clionastatins中处于准平伏键C1和C2双氯原子的立体选择性引入极具挑战;2)分子中存在非常独特、高度不饱和的3,5,8,16-四烯-7,15-双酮结构,易于发生B环的芳构化反应,因此如何选择合适的时机引入B环的不饱和结构同时避免其发生芳构化反应非常重要;3)天然产物报道结构的不确定性大大增加了合成的难度。
他们从已知烯酮化合物出发,通过CBS还原和Ireland-Claisen重排反应实现了手性酰基自由基前体的制备,并将产生的C1手性立体化学转移至C5位;随后通过酰基自由基共轭加成反应和分子内Heck反应构筑了天然产物核心的四环骨架结构,并将C5手性立体化学转移至C10位,得到了正确构型的C10季碳手性中心;最后通过亚磺酸内酯底物控制的烯烃双氯代反应引入了挑战性的C1和C2准平伏键双氯原子,随后脱氢反应消除C5手性中心,最终他们以16-17步反应完成了clionastatins A 和B的首次全合成。合成样品的NOE谱图和clionastatin A的单晶结构均显示天然产物的C/D环是顺式稠合的方式(即C14-H处于β构型),而不是文献报道的反式稠合的结构(即C14-H处于α构型),因此纠正了文献中错误报道的天然产物结构。值得指出的是,整个合成过程中他们使用了无痕立体化学传递(traceless stereochemical relay)的策略,即由CBS还原反应、Ireland-Claisen重排反应和分子内Heck反应实现了C10位季碳手性中心的精准构建。该工作展示了汇聚式合成策略在复杂天然产物合成中的高效性,同时体现了天然产物合成目前仍是复杂分子结构鉴定或修正的重要手段。
桂敬汉课题组居炜博士和博士研究生王旭东为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金委和上海市科委的资助。
图 多氯代甾体天然产物clionastatins A和B的首次全合成
删除或更新信息,请邮件至freekaoyan#163.com(#换成@)
上海有机所在多氯代甾体天然产物Clionastatins A和B的合成研究中取得进展
本站小编 Free考研考试/2022-02-14
相关话题/结构 化学 文献 工作 数据
上海有机所在六价硫氟交换(SuFEx)化学与药物化学交叉领域取得进展
六价硫氟类化合物具有很高的化学稳定性,但其在特定条件下的活化又能实现极高效的化学键转化和链接。基于此种独特的化学反应性与稳定性的平衡,K.BarrySharpless教授于2014年首次提出新一代点击化学概念——六价硫氟交换(Sulfur(VI)FluorideExchange,SuFEx)化学(A ...上海有机化学研究所 本站小编 Free考研考试 2022-02-14上海有机所在低温镍催化不对称碳氮偶联化学方面取得进展
近期,中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室施世良课题组利用自主研发的ANIPE类手性氮杂环卡宾(NHC)配体实现了首例低温(最低达零下50℃)不对称Csp2-N偶联反应,发展了镍催化芳基氯和大位阻二级胺的C-N偶联动力学拆分反应(Angew.Chem.Int.Ed.2021,10. ...上海有机化学研究所 本站小编 Free考研考试 2022-02-14上海有机所“时间调控手性反转”研究工作入选2020年度C&EN三项轰动性合成工作之一
制备手性分子的一对对映体对于药物化学和材料科学具有重要意义。一般情况下,手性合成反应中可以通过改变手性源(如手性催化剂)的构型来获取产物的不同对映体。然而,自然界中一些手性源分子仅以单一对映体形式存在,使得难以通过这类手性源分子主导调控的手性合成反应制备不同构型的目标产物。 中国科学院上海有机化学 ...上海有机化学研究所 本站小编 Free考研考试 2022-02-14中科院生物与化学交叉研究中心在分子伴侣调控无膜细胞器动态组装方面取得研究进展
蛋白质的相分离在多种执行重要生物学功能的无膜细胞器动态组装中起到关键作用。在疾病条件下,蛋白质相分离调控的紊乱会直接导致蛋白的液-固相转化和不可逆的蛋白致病聚集。该过程与多种神经退行性疾病如肌萎缩侧索硬化症(ALS)密切相关。然而,目前对于蛋白相分离稳态在不同无膜细胞器中是如何被精密调控的研究还比较 ...上海有机化学研究所 本站小编 Free考研考试 2022-02-14基于弥散张量成像的脑白质微结构量化分析方法及其在慢性疼痛研究中的应用
基于弥散张量成像的脑白质微结构量化分析方法及其在慢性疼痛研究中的应用李睿枭,穆俊娅,刘继欣*西安电子科技大学生命科学技术学院,西安710126摘要大脑的中枢神经系统主要由白质和灰质组成,其中白质主要由神经元的轴突集聚而成,构成的神经纤维用于各个脑区之间的信息传递,实现整个大脑的协调运作。早期对白质的 ...上海营养与健康研究所 本站小编 Free考研考试 2022-02-13不同疗程电针对放射性脑损伤小鼠突触超微结构及突触功能相关蛋白的影响
不同疗程电针对放射性脑损伤小鼠突触超微结构及突触功能相关蛋白的影响武鑫,李炎辉,张文靖,张松江,高剑峰*河南中医药大学基础医学院,郑州450046摘要本研究旨在探讨不同疗程电针穴位干预对放射线照射所致脑损伤模型小鼠突触结构及突触功能相关蛋白表达的影响。60只1月龄C57BL/6J雄性小鼠随机分为对照 ...上海营养与健康研究所 本站小编 Free考研考试 2022-02-13联会复合体:减数分裂的结构基础
联会复合体:减数分裂的结构基础蒋涵玮1,2,3,江小华1,2,3,叶经纬1,2,3,史庆华1,2,3,*1中国科学技术大学附属第一医院,合肥230027;2中国科学技术大学生命科学学院,合肥230027;3中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家科学中心,合肥230027摘要减数分裂是有性生殖生物产生 ...上海营养与健康研究所 本站小编 Free考研考试 2022-02-13长期高海拔暴露影响移居者空间工作记忆——来自时域和频域分析的证据
长期高海拔暴露影响移居者空间工作记忆——来自时域和频域分析的证据马海林1,2,莫婷2,曾桐奥2,王妍1,*1中国科学院心理研究所,心理健康重点实验室,老年心理研究中心,北京100101;2西藏大学-华南师范大学高原脑科学研究中心,拉萨/广州850000/510631摘要长期高海拔暴露影响空间工作记忆 ...上海营养与健康研究所 本站小编 Free考研考试 2022-02-13视觉注意的时间结构和动态神经机制
视觉注意的时间结构和动态神经机制贾建荣1,2,3,4,方方1,2,3,4,罗欢1,2,3,*1北京大学心理与认知科学学院和行为与心理健康北京市重点实验室,北京100871;2北京大学IDG/麦戈文脑研究所,北京100871;3北京大学机器感知与智能教育部重点实验室,北京100871;4北京大学北京大 ...上海营养与健康研究所 本站小编 Free考研考试 2022-02-13连接视觉长时记忆与视觉工作记忆的认知及其神经机制
连接视觉长时记忆与视觉工作记忆的认知及其神经机制张引1,梁腾飞1,陈江涛1,叶超雄1,2,刘强1,*1辽宁师范大学脑与认知神经科学研究中心,大连116029;2于韦斯屈莱大学心理学系,于韦斯屈莱40014,芬兰摘要视觉记忆系统主要由视觉长时记忆与视觉工作记忆组成,是人类信息存储的重要方式。自从Bad ...上海营养与健康研究所 本站小编 Free考研考试 2022-02-13