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铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应

本站小编 Free考研考试/2022-02-14

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Z-烯烃是有机分子的基本结构单元,由于其相对于E-烯烃热力学不稳定,其高选择性合成极具挑战性。含有Z-烯烃的手性结构单元广泛地存在于天然产物和生物活性分子中,发展其高效精准合成方法具有十分重要的意义(图1A)。近期,中国科学院上海有机化学研究所游书力团队利用π-烯丙基铱物种反应特点,从易得的Z-式烯丙基酯原料出发,实现了含有Z-式烯烃手性化合物的精准合成。该研究揭示了全新的不对称烯丙基取代反应模式,为含有Z-式烯烃结构单元的手性分子提供了一个通用的合成策略,有望应用于药物化学、天然产物合成等领域。相关研究成果以“铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应(Iridium-catalyzed Z-retentive asymmetric allylic substitution reactions)”为题,于2021年1月22日在《科学》(Science)上在线发表。(论文链接:https://science.sciencemag.org/content/371/6527/380

图1 (A) 含有Z-烯烃的手性天然产物和生物活性分子;(B) 过渡金属催化不对称烯丙基取代反应
  过渡金属催化的不对称烯丙基取代反应可以便捷地实现含有烯烃结构的手性分子合成。在过渡金属催化的烯丙基取代反应中,Z-烯烃底物与金属发生氧化加成可先形成热力学不稳定的anti-π-烯丙基金属络合物,随后该物种通过“π-σ-π”异构化实现烯丙基构型翻转生成热力学稳定的syn-π-烯丙基金属络合物。一般情况下,亲核试剂进攻syn-π-烯丙基金属络合物,会得到以E-烯烃直链或末端烯烃支链为主的产物,因此高选择性地得到含有Z-烯烃的手性产物十分挑战(图1B)。
  游书力团队基于金属铱催化的烯丙基取代反应机理研究,发现π-烯丙基铱络合物的构型翻转较慢,Z-烯烃底物形成的anti-π-烯丙基铱络合物在发生异构化之前可以被亲核试剂捕获,从而实现了铱催化Z式保留的不对称烯丙基取代反应。他们使用Z-烯丙基底物,N-甲基保护的色醇衍生物为前手性亲核试剂,探究了铱催化Z式保留的不对称烯丙基取代反应。经过一系列条件筛选,反应能以>20/1的Z/E比,83%的分离收率以及93% ee的对映选择性获得含有Z-烯丙基片段的目标化合物。值得一提的是,不同的色醇,色胺以及带有亲核碳边链的吲哚衍生物均可以参与反应,并以优秀的Z/E比和对映选择性控制得到目标化合物(图2,底物拓展大于50个例子)。

图2 铱催化吲哚衍生物的Z式保留不对称烯丙基取代反应
  在进一步的机理研究中,他们通过核磁共振磷谱(31P NMR)和质谱实验观察到在三氟甲磺酸的促进下,一价铱物种可以与Z-烯丙基前体发生氧化加成生成anti-π-烯丙基铱络合物,并且该络合物在室温下可以逐渐异构化为热力学稳定的syn-π-烯丙基铱络合物(图3)。此外,若向含有anti-π-烯丙基铱络合物的反应体系中加入亲核试剂,该物种的磷谱和质谱信号均会立即消失,同时质谱上可以监测到产物信号。这进一步证实了π-烯丙基铱络合物接受亲核试剂进攻的速率远大于其异构化速率,即anti-π-烯丙基铱络合物异构化为syn-π-烯丙基铱络合物之前便可被亲核试剂捕获,生成含有Z-烯烃的手性产物。

图3 anti-π-烯丙基铱络合物的生成及异构化过程的表征
  这种Z式保留不对称烯丙基取代反应模式具有很好的普适性。通过对催化剂和反应条件的调控,醛亚胺酯也可以作为前手性亲核试剂用于铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应,为含有Z-烯烃的手性氨基酸衍生物提供了一种高效合成方法(图4)。

图4 铱催化α-氨基酸衍生物的Z式保留不对称烯丙基取代反应
  上述研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委和腾讯基金会的资助。

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  • CREB/ATF碱性亮氨酸拉链转录因子在代谢和细胞生长中的生物学功能
    CREB/ATF碱性亮氨酸拉链转录因子在代谢和细胞生长中的生物学功能刘雨笑,苏维彤,李于*中国科学院上海营养与健康研究所,中国科学院营养代谢与食品安全重点实验室,中国科学院大学,上海200031摘要营养过剩导致的糖脂代谢失调会引发机体胰岛素抵抗和代谢紊乱,并增加罹患多种癌症的风险。ATF/CREB家 ...
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  • 线粒体未折叠蛋白反应信号转导通路研究进展
    线粒体未折叠蛋白反应信号转导通路研究进展马春伟1,2,高炳宏3,*1上海体育学院运动科学学院,上海200438;2运城学院体育系,运城044000;3上海体育学院体育教育训练学院,上海200438摘要线粒体未折叠蛋白反应是线粒体蛋白质质量控制程序的重要组成部分,在应激状态下可有效清除未折叠蛋白或错误 ...
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  • 不同疗程电针对放射性脑损伤小鼠突触超微结构及突触功能相关蛋白的影响
    不同疗程电针对放射性脑损伤小鼠突触超微结构及突触功能相关蛋白的影响武鑫,李炎辉,张文靖,张松江,高剑峰*河南中医药大学基础医学院,郑州450046摘要本研究旨在探讨不同疗程电针穴位干预对放射线照射所致脑损伤模型小鼠突触结构及突触功能相关蛋白表达的影响。60只1月龄C57BL/6J雄性小鼠随机分为对照 ...
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  • NG2胶质细胞的生物学特性和功能
    NG2胶质细胞的生物学特性和功能刘红1,袁一旻1,秦尚尧1,刘韬2,苏志达1,*1海军军医大学神经生物学教研室,分子神经生物学教育部重点实验室,上海200433;2复旦大学附属中山医院神经内科,上海200032摘要NG2胶质细胞是广泛分布于中枢神经系统内的一类胶质细胞。在生理条件下,NG2胶质细胞主 ...
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  • 联会复合体:减数分裂的结构基础
    联会复合体:减数分裂的结构基础蒋涵玮1,2,3,江小华1,2,3,叶经纬1,2,3,史庆华1,2,3,*1中国科学技术大学附属第一医院,合肥230027;2中国科学技术大学生命科学学院,合肥230027;3中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家科学中心,合肥230027摘要减数分裂是有性生殖生物产生 ...
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  • 肾上腺素能受体信号调控巨噬细胞参与疾病微环境的研究进展
    肾上腺素能受体信号调控巨噬细胞参与疾病微环境的研究进展王吉菊1,李大金1,2,3,杜美蓉1,2,3,*1复旦大学附属妇产科医院研究所生殖免疫实验室,上海200011;2国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室,上海200032;3上海市女性内分泌相关疾病重点实验室,上海200011摘要肾上腺素 ...
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