2017年8月21日,《癌症研究》(Cancer Research)杂志在线发表了中科院生物物理所陈畅课题组与上海药物所罗成、蒋华良课题组合作的研究论文“PI-273, a substrate-competitive, specific small molecule of PI4KIIα, inhibits the growth of breast cancer cells”。该研究发现了磷脂酰肌醇4位激酶II型α亚型(phosphatidylinositol 4-kinase IIα, PI4KIIα)的第一个亚型特异小分子抑制剂PI-273,该抑制剂通过竞争其底物磷脂(PI)进而抑制酶活性,最终抑制乳腺癌肿瘤的生长。
PI4KIIα是磷脂酰肌醇信号通路和磷脂酰肌醇代谢中的关键分子,在PI(4,5)P2生物合成、溶酶体和高尔基体相关膜转运、细胞内信号通路传导、病原体吞噬和神经突触囊泡循环等方面起着重要作用。PI4KIIα的功能异常与肿瘤生长、痉挛性截瘫、高雪氏症和阿尔茨海默症等人类疾病密切相关。然而PI4KIIα的基础研究和临床应用却因为缺少其特异性抑制剂受到限制。已发现的PIK家族抑制剂绝大多数是PI3K的ATP竞争性抑制剂。因为PIK家族各亚型激酶核酸结合口袋氨基酸序列的高度保守性,大多数ATP竞争抑制剂不具有亚型选择性抑制。
在前期系列工作基础上,生物物理所和上海药物所科研人员靶向PI4KIIα的PI变构位点,采用基于配体底物PI的药物设计策略,开展了PI4KIIα抑制剂的虚拟筛选。通过酶和细胞实验筛选,结合表面等离子共振实验和蛋白热稳定实验等生物物理实验,获得了PI4KIIα的首个抑制剂PI-273,显著抑制PI4KIIα高表达的多种乳腺癌细胞系的细胞增殖。酶动力学研究表明,与其他绝大部分结合在激酶ATP位点的PIK激酶家族抑制剂不同,PI-273可逆竞争PI4KIIα底物PI,从而抑制其酶活性。突变实验研究进一步证明了PI4KIIα的棕榈酰化插入片段是PI-273的关键作用位点。利用CRISPR/Cas9技术构建敲除PI4KIIα的细胞系,发现PI-273对敲除PI4KIIα的细胞系细胞增殖和PI4KIIα下游信号通路抑制作用显著降低,说明PI4KIIα是PI-273的特异性作用靶点。进一步机制研究表明PI-273可以通过阻碍细胞周期G2/M期而抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡,抑制癌细胞成克隆能力。在小鼠移植瘤模型中,PI-273可以显著的抑制MCF-7乳腺癌细胞诱导的小鼠肿瘤的生长,并对小鼠无明显毒副作用。
该研究有效整合了药物设计与实验验证,发现了PI4KIIα的第一个亚型特异小分子抑制剂。与绝大多数激酶的ATP竞争性抑制剂不同,由于PI-273是PI4KIIα变构位点底物PI的竞争性抑制剂,其具有更高的亚型选择性。该抑制剂的发现对PI4KIIα的基础科学研究和应用均具有重要的促进意义。
论文的共同通讯作者为中科院生物物理所陈畅研究员和中科院上海药物所罗成研究员,论文的共同第一作者为中科院生物物理所陈畅课题组李江美博士、博士研究生高振以及上海药物所罗成课题组博士研究生赵丹。该研究工作得到中科院个性化药物先导专项(A类)、国家重点研发计划重大专项以及国家自然科学基金的资助。
文章链接:http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2017/08/18/0008-5472.CAN-17-0484
PI4KIIα特异底物竞争小分子抑制剂PI-273抑制乳腺癌作用及机制
删除或更新信息,请邮件至freekaoyan#163.com(#换成@)
生物物理所与上海药物所合作发现PI4KIIα特异底物竞争小分子抑制剂_上海药物研究所
上海药物研究所 免费考研网/2018-05-05
相关话题/药物 生物 细胞 实验 上海
上海药物所张继稳课题组在MOF载药研究上取得新进展_上海药物研究所
MOF材料(metalorganicframeworks,MOFs)是一类新型的潜在药物载体,发展迅速,但现有的MOF材料受限于组成成分,多数难以药用。环糊精-金属有机骨架(CD-MOF)以γ-环糊精为有机配体、钾离子为金属中心,配位自组装形成多孔的网状结构,比表面积高达1200m2?g-1(如图1 ...上海药物研究所 上海药物研究所 免费考研网 2018-05-05上海药物所揭示组蛋白甲基转移酶G9a促进乳腺癌发展机制_上海药物研究所
组蛋白甲基转移酶异常表达会导致组蛋白甲基化模式失衡并广泛促进人类癌症的发生发展。自2000年第一个组蛋白赖氨酸甲基转移酶Suv39h1被发现后,至今已有50多个赖氨酸甲基转移酶被确证,其中G9a(也被称作KMT1C或者EHMT2)是第二个被报道的组蛋白甲基转移酶。研究发现,在人类多种器官来源的肿瘤细 ...上海药物研究所 上海药物研究所 免费考研网 2018-05-05黄蔚课题组发展定点抗体药物偶联物新策略及抗体糖工程技术方案_上海药物研究所
2017年7月27日,中国科学院上海药物研究所黄蔚课题组在《自然》(Nature)子刊NatureProtocols发表了题为“ChemoenzymaticsynthesisofglycoengineeredIgGantibodiesandglycosite-specificantibody-dru ...上海药物研究所 上海药物研究所 免费考研网 2018-05-05上海药物所张继稳课题组优化新型药物载体材料_上海药物研究所
中国科学院上海药物研究所张继稳研究员领衔中法合作团队发明了一种快速、温和的方法,显著改善环糊精金属有机骨架(CD-MOFs)在水中的稳定性,克服了CD-MOFs在水中稳定性差的缺点,拓展了CD-MOFs在医药领域的应用前景。该研究成果于2017年7月26日发表于《化学通讯》(ChemComm)上。 ...上海药物研究所 上海药物研究所 免费考研网 2018-05-05中科院上海药物所科学家发现治疗杀虫剂和化学武器致神经损伤的药物_上海药物研究所
中国科学院上海药物所科学家在有机磷杀虫剂及化学武器致神经损伤的新机制和治疗药物方面取得重大进展,该成果8月1日发表于SpringerNature集团旗下开放阅读期刊CellDiscovery上。文章发表后BiomedCentral以“中国科学家发现可治疗杀虫剂及化学武器致神经损伤药物”为题刊发新闻, ...上海药物研究所 上海药物研究所 免费考研网 2018-05-05谢欣课题组利用单转录因子及小分子化合物诱导肝细胞转分化_上海药物研究所
细胞间的转分化,也就是成体细胞不需要通过诱导多能干细胞(iPSC)阶段而直接转变为另一类成体细胞,并实现功能性修复,是再生医学研究的热点。以肝脏为例,肝功能衰竭每年导致许多病人死亡,而可供移植的肝脏或肝细胞来源非常有限。同时,肝细胞在新药研发领域也是研究药物代谢及毒性的重要工具。如何获得无伦理问题又 ...上海药物研究所 上海药物研究所 免费考研网 2018-05-05上海药物所B类GPCR活化机制研究成果被JBC选为“封面论文”_上海药物研究所
2017年6月16日,由中国科学院受体结构与功能重点实验室主任徐华强研究员和国家新药筛选中心主任王明伟研究员领衔团队合作,由博士生殷艳婷主要完成的研究成果被TheJournalofBiologicalChemistry(JBC)杂志选为“封面论文”(OnTheCover)予以重点推介,表明相关结论已 ...上海药物研究所 上海药物研究所 免费考研网 2018-05-05中国科学院上海药物研究所破解GPCR信号转导的磷酸化密码_上海药物研究所
中国科学院上海药物研究所徐华强研究员领衔国际交叉团队经过联合攻关,再次利用世界上最强X射线激光,成功解析磷酸化视紫红质(Rhodopsin)与阻遏蛋白(Arrestin)复合物的晶体结构,攻克了细胞信号传导领域的重大科学难题。该项突破性成果以上海药物研究所作为第一单位于北京时间2017年7月28日以 ...上海药物研究所 上海药物研究所 免费考研网 2018-05-05《中国药理学报》出版肿瘤纳米生物技术(Cancer Nanobiotechnology)专刊_上海药物研究所
纳米生物学已渗透到癌症研究各个领域,并显著改变了多个学科研究手段与方法。以药物治疗为例,基于纳米生物学的肿瘤靶向输送技术成为了药剂学研究热点与前沿领域,并已有多个相关制剂上市。纳米生物技术可以有效改善药物分子在体内的动力学过程(例如提高药物在肿瘤组织的累积及减少药物对正常器官的毒副作用)。药物被包裹 ...上海药物研究所 上海药物研究所 免费考研网 2018-05-05上海药物所主办学术期刊APS和AJA影响因子再创新高_上海药物研究所
2017年6月14日,科睿唯安(原汤森路透知识产权与科技事业部)发布了最新《期刊引证报告》(JournalCitationReports,简称JCR)。中国科学院上海药物研究所所主办的两本学术期刊《中国药理学报》(ActaPharmacologicaSinica,简称APS)和《亚洲男性学杂志》(A ...上海药物研究所 上海药物研究所 免费考研网 2018-05-05