芳香硝基化合物是一类重要的含C-N键的化合物，作为中间体可进行多样性的结构衍生化，因此被广泛应用于药物化学和材料化学领域。传统的硝化条件需要在强酸条件下进行，对官能团的耐受性较差，并且一般需要通过强给电子或吸电子取代基来定位形成硝基化产物，其中对位产物较易形成，邻间位选择性较差。目前已有一些课题组报道了在金属Cu、Pd和Rh催化反应体系下通过C-H键活化反应得到邻位硝基产物，但间位C-H键的催化硝基化反应还未见文献报道。

　　近日，中国科学院上海药物研究所张翱课题组首次报道了过渡金属催化的苯环间位直接C-H键硝基化反应，他们采用十二羰基合钌作为金属催化剂，以三水合硝酸铜作为硝化试剂，化学专一性地在苯环的间位进行精准的硝基化。机理研究发现零价钌在催化过程中形成了18电子的八面体钌复合物活性中间体，并在邻位形成Ru-C间，继而选择性地在间位进行亲电取代反应，从而实现间位硝基化过程。

　　应用这一方法，得到的硝化产物可以通过一步反应方便地转变为间位氨基化、烷氨基化、磺酰胺化产物，也能转化为吲哚和苯并噻唑等杂环。同时，通过这一新方法，研究人员以简捷、高效的方法实现了治疗基底细胞癌药物Vismodegib的合成，总收率高达40%以上。他们还利用获得硝基产物，通过两次取代即实现了CDK/CK1双靶抑制剂(R)-DRF053的合成。值得一提的是，这一间位C-H键硝基化反应报道后，科研人员可以采用相同的底物，通过变换金属催化剂，来实现碳氢键的邻位和间位硝基化之间的切换。

　　C-H键广泛存在于各类有机化合物及药物分子中，通过直接对C-H键进行活化/官能团化能够实现天然产物或者药物分子的快速合成和修饰。C-H键活化反应也被誉为有机化学的“圣杯”，在最近十年一跃成为有机化学最前沿的研究领域之一。国内外许多课题组对导向基辅助的邻位C-H键活化反应已经进行了广泛深入的研究，但是对于位点选择性实现间位活化报道较少。这主要是由于间位C-H键在空间位置上远离含氮杂环、酰胺、羧酸等常见导向基，配位后的金属难以直接抵达遥远的间位对C-H键进行活化。目前有几种策略已经被应用于实现间位C-H键官能团化反应，但是这些反应受限于构建C-C键和为数不多的几个C-X（杂原子）键，直接进行间位C-N 键构建的方法还未见报道。

　　该研究成果于2016年5月15日在线发表在《美国化学学会会刊》（Journal of the American Chemical Society）杂志。第一作者为上海药物所博士研究生樊洲龙。

　　该研究工作得到了国家自然科学基金委、国家重点基础研究发展计划和上海市优秀学科带头人计划的支持。

　　文章链接：http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b03402



　　（供稿部门：张翱课题组）