在全球范围内，乳腺癌是女性中发病率最高的恶性肿瘤，同时也是致死率最高的恶性肿瘤类型之一。肿瘤微环境中的免疫细胞在乳腺癌等癌症中起着至关重要的作用。巨噬细胞是免疫微环境中通常发挥抗肿瘤活性的先天性免疫细胞，但是肿瘤细胞却可以将其从抗肿瘤的经典激活表型驯化为促进肿瘤进展的替代激活M2表型。因此，认识肿瘤细胞驯化巨噬细胞的机制将有助于我们设计新的巨噬细胞靶向性治疗方案。
研究生马呈鑫、何大洒、田璞等在胡国宏研究员的指导下发现乳腺癌细胞通过TGFβ信号通路诱导miR-182在巨噬细胞中的高表达，而miR-182通过直接抑制下游TLR4基因的表达导致巨噬细胞中NFκb信号通路的失活，进而造成巨噬细胞向促肿瘤M2表型的极化，最终促进了乳腺癌的发生与发展。更重要的是，在多种乳腺癌模型中他们还发现使用阳离子化甘露聚糖修饰的细胞外囊泡可以将miR-182抑制剂antagomiR-182靶向性地递送到肿瘤中巨噬细胞，有效地抑制其miR-182的表达，进而遏制M2表型极化，最终减缓乳腺癌的发展和恶化。
总而言之，该项研究揭示了TGFβ/miR-182/TLR4信号轴对肿瘤相关巨噬细胞极化的重要作用，并为基于RNA的巨噬细胞靶向治疗提供了理论基础和策略。
中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏研究员为该论文的通讯作者，博士研究生马呈鑫为第一作者。该工作得到了北京医科大学附属同仁医院金子兵教授、中科院上海营养与健康研究所应浩研究员的合作与支持。此课题研究得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的资助。
文章链接：https://www.pnas.org/content/119/6/e2114006119
图注：miR-182调控肿瘤相关巨噬细胞异常极化的功能机制及其靶向策略
