3月1日,国际学术期刊Scientific Reports在线发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所黄钢组研究的最新成果“Interaction with Pyruvate Kinase M2 Destabilizes Tristetraprolin by Proteasome Degradation and Regulates Cell Proliferation in Breast Cancer”,揭示了丙酮酸激酶M2(PKM2)作为一个热门研究的促癌基因,能够降解抑癌基因Tristetraprolin(TTP)的转录后修饰并促进TTP进入蛋白酶体降解途径,最终影响到乳腺癌细胞的增殖。
最近随着对肿瘤研究的加深,肿瘤细胞糖代谢异常再次引起科研人员重视,与糖代谢密切有关的丙酮酸激酶M2型(PKM2)也成为研究的热门。PKM2在很多肿瘤细胞如肝癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌等癌症中表达比较高。PKM2是糖酵解过程中的限速酶,同时它还在氧化磷酸化转向糖酵解的过程中起到重要的作用,与肿瘤的恶性程度、肿瘤的转移和肿瘤的发展等密切相关。体外和体内实验发现,过表达PKM2可以明显增强肿瘤的无氧糖酵解效应,促进肿瘤的快速生长,反过来敲除PKM2后可以降低瓦尔伯格效应,抑制肿瘤快速生长。现阶段,对于PKM2的研究,主要分为下面三类:基于抗肿瘤作用机制研究、基于PKM2高通量随机筛选和基于PKM2与底物结合过渡态的药物设计。利用一些抗体分子以及小分子多肽等可以结合PKM2蛋白,从而抑制PKM2的催化活性,同时干扰掉PKM2之后可以明显增加一些化疗药的化疗效果,提高肿瘤的化疗敏感性,有望在临床使用。
健康所博士研究生黄靓倩等人在健康所黄钢研究员的带领和指导下开展研究。他们的研究发现PKM2能够与TTP蛋白水平结合,进而促进TTP的磷酸化,导致其泛素化水平上升,最终通过溶酶体途径降解TTP。TTP降解促癌基因的mRNA的水平也相应降低。同时,乳腺细胞的增殖能力也受到了显著调控。而使用p38抑制剂SB203580或者p38小干扰RNA时,这种由PKM2引起的TTP降解就会明显减弱,推测p38/MAPK途径可能参与其中。
PKM2在大多数肿瘤中高表达并且在肿瘤的发生发展中起到重要作用,该研究工作揭示了PKM2通过与TTP结合促进其蛋白降解的分子机制,为PKM2作为一个潜在的肿瘤治疗靶点打下分子基础。
这项工作受到了国家自然科学基金,国家重大新药创制,国家科技部等多项资助。(健康所)
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