2型糖尿病是典型的慢性疾病之一，胰岛素抵抗在糖尿病的发生发展过程中起重要作用。通过开发具有胰岛素高敏感性的靶标药物，是目前提高糖尿病治疗效果的最有效途径之一。曾有研究显示，FGF21是一种主要由肝脏产生和分泌的激素，通过FGF21给药处理或者体内过表达FGF21，能够降低肥胖的啮齿类动物、猴类以及人类罹患高胰岛素血症、胰岛素抵抗和高血糖等疾病风险。目前关于FGF21的研究逐年增多，但有关FGF21在机体内分子作用机制仍然不太清楚。
李于组研究人员龚琦等在该实验室前期研究基础上（Li Y, et al, Gastroenterology, 2014; Li Y, et al, JBC, 2013），通过深入的体内和体外小鼠实验发现，当敲低FGF21的肝脏特异性受体βKlotho后，FGF21的胰岛素增敏作用和降血糖效应会降低；在小鼠肝脏、原代肝细胞和人的肝脏细胞系中，FGF21能抑制由胰岛素抵抗引起的mTORC1活性的增加，证明FGF21是mTORC1的一个负性调节因子；实验还发现，当过表达mTORC1的下游关键分子S6K1后，FGF21对小鼠肝脏和原代肝脏细胞的胰岛素增敏作用消失，进一步研究表明，FGF21是通过激活肝脏和原代肝细胞中胰岛素信号通路，进而促进糖原合成，基因敲除TSC1会激活mTORC1，从而抑制FGF21对肝原代细胞糖原合成能力的促进作用，由此推测，FGF21可能是通过抑制mTORC1来促进肝糖原的合成。
该研究揭示了FGF21在改善肝脏胰岛素敏感性和葡萄糖代谢平衡时，直接作用于肝脏，FGF21可能作为mTORC1复合体的抑制因子，通过抑制mTORC1复合体的活性，增加肝脏胰岛素敏感性，促进肝脏糖原储存来增加葡萄糖的利用，从而调节全身葡萄糖代谢的动态平衡。
本研究为深入了解FGF21在肝脏和肝细胞中作用的分子机制提供了新的理论基础，同时表明，深入探讨FGF21-mTORC1信号通路，将为治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病等代谢性疾病，探寻新的药物靶标，开拓新的研究思路。
该课题得到国家自然科学基金和中科院****的支持。（营养所）
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FGF21及其特异性受体βKlotho通过抑制mTORC1调节肝脏胰岛素敏感性的分子机制
过量的营养和激素增加mTOR/S6K1复合物的活性，引起IRS-1丝氨酸磷酸化增加及其活性降低，通过负反馈调节抑制胰岛素信号通路；而FGF21能够抑制mTORC1和降低IRS-1丝氨酸磷酸化并增加其活性，从而提高胰岛素敏感性并改善全身血糖平衡。
