恶性肿瘤是严重危害人类健康的一类疾病。化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一，但是化疗药物存在毒副作用大、易产生耐药性等不足。与传统单一治疗手段相比，基于纳米材料的多模态联合治疗纳米药物递送系统具有靶向、可控释放等特点，能够提高药物稳定性和生物利用度，对增强癌症治疗效果具有重大意义。其中生物可降解纳米二氧化硅具有孔径大小可调、易于修饰、生物相容性好等特点，作为纳米载体在荧光、磁共振、光声成像以及多模态联合治疗等肿瘤诊疗领域具有较好的应用前景。
光疗法具有时空精度高、操作简单、特异性高等优点，被认为是各种肿瘤消融的新兴治疗方法。有机光治疗试剂如卟啉、酞菁、氟硼吡咯、菁染料及其衍生物等，因其具有易修饰、光物理和光化学性质可调、固有的生物降解性和良好的生物相容性等优点而受到广泛青睐。基于近红外光激发的光治疗试剂由于具有更深的组织穿透深度，可以实现更优异的光治疗效果。基于此，作者利用染料整合策略，通过模仿菁染料聚甲川链体系，设计并合成了一种新型近红外染料ML880。以商业化的新吲哚菁绿IR820作为参照，通过密度泛函理论计算发现：ML880中萘酰亚胺片段的引入可以增强电子离域，使得ML880波长发生红移。同时ML880在体外和细胞实验中表现出良好的光动力和光热效果。由于纳米装载策略可以提高染料的稳定性，肿瘤靶向性以及提供联合治疗场所，作者进一步针对肿瘤微环境中高水平活性氧，构建了一种光热/活性氧双响应的可降解药物递送系统NBD&ML@RMON，用于880nm激光和活性氧辅助的肝癌联合治疗。利用相变材料月桂酸和硬脂酸作为热响应开关，将近红外染料ML880和谷胱甘肽-S-转移酶抑制剂（NBDHEX）共同装载到可降解介孔氧化硅纳米粒子RMON中。在880nm激光照射下，ML880的光热效应可以融化相变材料，使装载的ML880和NBDHEX释放，不仅可以实现光热/光动力/化疗的联合治疗，而且可以实现治疗试剂在肿瘤区域的按需释放。该工作以题为Engineering naphthalimide-cyanine integrated near-infrared dye into ROS-responsive nanohybrids for tumor PDT/PTT/chemotherapy的研究性文章发表于Bioactive Materials。
图片说明：小分子红外染料ML880的合成路线以及纳米药物递送系统NBD&ML@RMON的制备过程及作用机制
近年来，金纳米棒（GNRs）在CT/光声/光热成像方面受到研究者较多的关注，通过调节其长径比，可以制备出不同纵向等离子体共振（LPSR）吸收波长的GNRs。GNRs在与其吸收波长匹配的激光照射下具有明显的光热效应，在生物医学领域表现出良好的应用前景。由于GNRs比表面积较小，不利于药物装载及化学修饰，而介孔氧化硅具有多孔结构，可作为负载药物的载体。基于此，作者针对肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽（GSH），设计了可降解氧化硅包覆的金纳米棒作为药物载体，同时装载药物化疗DOX和近红外染料IR820，并在纳米颗粒表面修饰透明质酸（HA），靶向CD44受体过表达的肿瘤细胞。纳米药物IR&DOX@NC经尾静脉注射进入荷瘤鼠，通过主动靶向和被动靶向在肿瘤区域积累，并经受体介导的“内吞”方式进入细胞。在细胞内透明质酸酶和GSH作用下，HA和氧化硅壳层降解，实现药物释放。在808nm激光照射下，IR820 产生单线态氧杀灭肿瘤细胞；GNRs产生光热效应，升高肿瘤部位温度致使肿瘤细胞死亡。这种透明质酸酶/GSH双响应的纳米药物递送系统IR&DOX@NC在近红外光照下实现了肿瘤的化疗/光动力/光热联合治疗。相关工作以题为Dual-responsivenanohybrid based on degradable silica-coated gold nanorods fortriple-combination therapy for breast cancer发表于ActaBiomaterialia。
图片说明：纳米药物IR&DOX@NC的制备及其在肿瘤区域作用机制
上述工作由博士研究生金彤霞、程迪、硕士研究生计越佳等完成，得到了钱旭红院士、朱维平教授和华东师范大学孙海涛教授的悉心指导，并得到了国家自然科学基金、上海市科技重大专项等资金支持。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2021.12.009
https://doi.org/10.1016/j.actbio.2021.04.006
