恶性肿瘤的治疗一直是一个世界性的难题，抗肿瘤新药研发是创新药物研究的热点领域。P21激活的蛋白激酶（p21 activated kinase，PAK）属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，是小分子GTP酶CDC42/RAC-PAK信号通路中的关键信号节点，在细胞骨架组织、细胞运动和形态等多种细胞过程中起着关键作用。PAK4是第二组PAK中研究最广泛的亚型，研究表明PAK4与细胞的转化、增殖和存活密切相关，在多种类型的癌症如前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和肺癌中均存在mRNA或蛋白质水平上调。研究表明，PAK4通过ERK和AKT调节的信号通路促进细胞生长，并通过HGF/LIMK1/cofilin和MEK-1/ERK/MMP2通路促进肿瘤转移。
课题组在X射线结晶学和结构优化的指导下，通过对先导化合物进行多轮结构优化，得到了一系列3-取代-6-取代乙炔基-1H-吲哚类化合物。作为II类PAKs抑制剂，该系列化合物对PAK4蛋白激酶具有显著的抑制活性和特异性。其中，化合物55对肺癌细胞株A549和黑色素瘤细胞株B16在2.5μM浓度下的迁移抑制率大于40%和60%，优于阳性对照GNE-2861，表现出优异的抗迁移和抗侵袭性能；体内药动实验表明，化合物55在小鼠体内具有适中的半衰期与代谢速率；在裸鼠A549和B16-BL6移植瘤肺转移模型中，化合物55对肺表面转移结节的抑制率分别超过80%和90%。机制研究表明，化合物55减轻转化生长因子-β1诱导的上皮-间充质转化，能够有效抑制肿瘤的迁移、侵袭及转移行为。
我校药物化学专业2017级博士研究生宋培鲁为论文第一作者，制药工程学院程卯生、王健教授、生命科学与生物制药学院夏明钰副教授、清华大学生命科学学院与基础医学院李海涛教授为共同通讯作者。
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522000958
