溃疡性结肠炎是一种以直肠、大肠黏膜层炎症和溃疡为特征的慢性炎症性疾病，会严重影响生活质量，同时也是诱发结、直肠癌的高危因素。鉴于JAKs/STAT通路通常与多种炎症细胞因子反应相关，JAKs已成为预防与溃疡性结肠炎相关的过度炎症反应的有效治疗靶点。2018年，JAKs抑制剂托法替尼被批准用于治疗溃疡性结肠炎，其治疗效果显著。然而，它的剂量限制性的全身性不良反应，如血红蛋白减少、中性粒细胞计数减少、总胆固醇升高和感染等，限制了托法替尼的广泛应用。因此，有必要开发新的方法来缓解托法替尼严重的全身不良反应。
课题组成功开发了5?ASA?PABA?MAC和5?ASA?PABA?Diamine两种结肠靶向释放系统。体内外释放和肠组织分布研究结果表明，在等摩尔量口服剂量下，化合物20g的血浆暴露量比托法替尼低3.67倍，说明化合物20g可以有效降低托法替尼的全身暴露量；化合物20g的结肠AUC（tofacitinib，0-12 h）值为1601.9 nmol/mL·h，比托法替尼高9.61倍，说明化合物20g可以显著增加托法替尼的结肠暴露量。体内结肠炎小鼠模型表明，当化合物20g的口服剂量（1.5 mg/kg）降低至托法替尼治疗剂量（10 mg/kg）的十分之一时，其体内药效与托法替尼大致相同。口服急性毒性研究表明，化合物20g在口服剂量2000 mg/kg下无明显毒副作用。上述结果表明，化合物20g能够有效地限制托法替尼的全身暴露，从而减轻严重的全身不良反应，进而可以增加托法替尼的结肠组织暴露量，来提高其对溃疡性结肠炎的治疗效果。因此，该化合物可以作为治疗溃疡性结肠炎的潜在候选药物。本研究中建立的两种结肠靶向释放系统5-ASA-PABA-MAC和5-ASA-PABA-Diamine均被证明能有效实现结肠靶向释放，表明它们也可以应用于其他与结肠疾病相关药物的前药设计，以减少其全身副作用并提高其治疗效果。
我校药物化学专业博士生赵佳星和张冰为论文共同第一作者，制药工程学院王绍杰教授、生命科学与生物制药学院牟艳华副教授和中国医科大学张廷剑副教授为共同通讯作者。
文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c02166
