同源重组是主要的DNA双链断裂修复机制，在真核细胞中主要的重组酶为Rad51和Dmc1。Rad51和Dmc1的序列虽然高度保守，但也存在差异，Rad51主要负责有丝分裂期间体细胞中的DNA修复，而Dmc1仅在生殖细胞减数分裂时起作用。这种差异可能是由它们在同源重组时错配容忍度决定的，Rad51在同源重组时不允许存在错配，而Dmc1的错配容忍度较高。
为了阐明上述错配容忍度差异的分子机理，王宏伟团队通过冷冻电镜技术，解析了处于不同状态下人源Rad51和酵母Dmc1与DNA的复合体结构。基于上述结构信息，李国辉团队进行了系统的分子动力学模拟，发现RAD51的Loop2区域中Val273和Asp274对应于DMC1的Pro274和Gly275在同源重组过程中具有关键作用；RAD51的Loop2上Asp274与Arg235有稳定的相互作用，并且当Asp274突变为Dmc1中对应的Gly后，Arg235的构象发现变化，降低了互补链DNA结合自由能，提高错配容忍度，这也就表明同源重组过程中RAD51的Loop2上的关键残基通过与Loop1上残基的相互作用，在链交换过程中行使错配的校对功能。后续单分子荧光共振能量转移等实验也证实，Val273和Asp274对链交换效率和错配容忍度有一定影响。该工作揭示了基因重组过程中关键酶错配容忍度差异机制。
相关成果以“Mechanisms of Distinctive Mismatch Tolerance between Rad51 and Dmc1 in Homologous Recombination”为题，于近日发表在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）上。该工作的共同第一作者是清华大学博士后徐静斐、博士后赵玲云、博士生彭思佳、我所1106组副研究员楚慧郢。上述工作得到国家自然科学基金等项目的支持。（文/图 楚慧郢、李国辉）
文章链接： https://doi.org/10.1093/nar/gkab1141
