SFTSV是我国于2010年首先发现的一种新型布尼亚病毒，属于白蛉病毒属，是一种单股负链RNA病毒，引起发热伴血小板减少综合征（SFTS）。该综合征的主要临床表现为高热、血小板减少、白细胞减少和多器官功能障碍，病死率可高达6.3%至30%。更为危险的是，最近在宠物身上也发现了SFTSV感染。近年来SFTS的发病已经扩大到中国至少15个省，并且韩国、日本和越南等其他亚洲国家也陆续发现该病，表明流行区域正在扩大，仍有爆发流行的危险。迄今为止，尚无针对SFTS的特效治疗方法。由于其对公共卫生和健康的巨大威胁，新型布尼亚病毒SFTSV越来越受病毒学界的重视。
最近医学院吴稚伟教授在免疫学研究基础上，研发成功治疗SFTSV的骆驼纳米单克隆抗体，并受到市场关注。这是SFTSV感染治疗领域的一项重大进展。南京大学吴稚伟教授课题组自2014年开始新型布尼亚病毒的SFTSV研究。课题组首先从临床病毒学入手，对SFTSV感染急性期患者的临床表现、病毒载量、细胞因子调节、血清干扰素水平、外周血免疫相关基因表达及树突状细胞动态变化进行了综合研究 [1]。随后，团队针对SFTSV与宿主免疫系统的相互作用进行了深入的研究，并注意到，失去控制的高水平病毒血症是引起SFTSV感染重症和死亡的最关键因素。研究者在重症和死亡病人中发现了严重的体液免疫缺陷，这导致重症和死亡病人体内严重缺乏针对病毒核衣壳和包膜糖蛋白的抗体。这种严重的体液免疫缺陷引起了病毒复制失控和高水平病毒血症，最终引起细胞因子风暴、血小板减少性凝血障碍，最终引起病人多器官病变、衰竭乃至死亡。研究发现，重症和死亡感染者体内的髓系树突状细胞（mDC）数量和功能都存在严重异常；同时，这些感染者体内的Tfh细胞不仅数量少，还丧失了刺激B细胞活化的功能。SFTSV感染引起的mDC凋亡和功能障碍是引起CD4+ T细胞激活障碍的主要因素之一，而CD4+ T中的Tfh细胞功能障碍又直接引起了B细胞激活障碍和抗体类型转换失败。在这一机制中，Tfh细胞是连接SFTSV感染引起的固有免疫缺陷和适应性免疫缺陷的桥梁。吴稚伟教授这项研究深入探讨了适应性免疫缺陷对病毒感染预后的影响及其机制，并于2018年在Nature Communications发表 [2]。
mDC和Tfh细胞参与了SFTSV重症感染中的体液免疫缺陷
随后，吴稚伟教授团队利用细胞模型研究了SFTSV感染巨噬细胞的生物学调节过程和机制[3]。这项研究发表于2019年的frontiers in immunology期刊，揭示了病毒驱动免疫细胞分化以利于自身扩散传播的这一有趣现象，为更深入的研究打下基础。
为了开发出可以治疗SFTSV感染的中和抗体药物，吴稚伟教授团队利用哺乳动物细胞表达SFTSV的可溶性包膜蛋白sGn并免疫骆驼，以免疫动物的B细胞为基础构建抗体文库，从中分离出功能性单域纳米抗体。研究者从文库中鉴定出23种具有较强中和活性的VHH抗体，其中SNB02是一种人工融合了人源Fc1片段的高亲和力抗体，其IC50为1.05μg/mL，能在体外中和SFTSV，并能在人源化小鼠模型中抑制病毒复制。病毒接种后1小时应用SNB02抗体，在整个12天的实验期间，病毒滴度下降了2个对数以上。更重要的是，实验动物中血小板计数的回升表明SNB02不仅抑制病毒复制，而且减轻了病毒诱导的血小板减少症。NCG-HuPBL小鼠实验数据还显示，抗体治疗可显著逆转病毒感染时血管内皮的破坏，对肺、肝和肾脏也有保护作用，这表明SNB02能减轻病毒诱导的其他发病机制。这项研发工作于今年7月发表于JCI insight期刊[4]，论文题目A single-domain antibody inhibits SFTSV and mitigates virus- induced pathogenesis in vivo.
抗SFTSV的骆驼单域纳米中和抗体研发示意图
SNB02是治疗SFTSV感染的一种有希望的候选单抗药物。尤其可喜的是，吴稚伟教授团队研发的SFTS治疗性抗体研发不仅得到了十三五国家传染病重大专项基金的支持，并且受到市场极大关注。作为南京大学产学研平台的源道隆（苏州）医学科技有限公司（Y-Clone Medical Science Co. Ltd.，www.y-clone.com）与韩国上市公司PanGen Biotech Inc. (股票代码：22110S. Korea: KRX)于2020 年1月10日就SNB02单抗达成有限技术转让与合作研发协议。PanGen将投入资金和技术与源道隆公司一起推进南京大学吴稚伟教授团队研发的SFTS治疗性抗体的临床前和临床试验，争取早日成药上市。
参考文献
1.Song P, Zheng N, Zhang L, Liu Y, Chen T, Bao C, et al. Downregulation of Interferon-beta and Inhibition of TLR3 Expression are associated with Fatal Outcome of Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome. Scientific reports. 2017; 7: 6532.
2.Song P, Zheng N, Liu Y, Tian C, Wu X, Ma X, et al. Deficient humoral responses and disrupted B-cell immunity are associated with fatal SFTSV infection. Nature communications. 2018; 9: 3328.
3.Zhang L, Fu Y, Wang H, Guan Y, Zhu W, Guo M, et al. Severe Fever With Thrombocytopenia Syndrome Virus-Induced Macrophage Differentiation Is Regulated by miR-146. Frontiers in immunology. 2019; 10: 1095.
4.Wu X, Li Y, Huang B, Ma X, Zhu L, Zheng N, et al. A single-domain antibody inhibits SFTSV and mitigates virus-induced pathogenesis in vivo. JCI Insight. 2020; 5.
