肿瘤微环境与肿瘤的发生、发展、转移、耐药息息相关，是肿瘤诊断和预后的重要标志物，也是重要的治疗靶点。但肿瘤微环境在疾病发展、治疗过程中动态变化，且个体之间存在显著差异，因而单一响应的生物材料在临床治疗中难以实现对肿瘤的精准响应。生物逻辑运算是生物体行使复杂调控功能的重要手段，也是近年来合成生物学、干细胞分化、组织工程等领域的研究热点。DNA和蛋白常被用来构建逻辑回路，但其稳定性差、跨膜运输难、合成成本高的缺点限制了其应用。人工合成的生物可降解材料成本低，易于推广转化，目前已开发了多种环境响应的智能材料，但是由于不同响应元件化学结构和反应活性的不同，很难对响应元件进行灵活组装。因此，亟需发展一种“即插即用”的可编程工具，用于智能材料的设计和组装，实现复杂肿瘤微环境的灵敏响应和精准调控。针对这一难题，三个课题组合作开发了一类新型的可编程化学工具：环境响应分子砌块库，用于构建具有逻辑门的智能聚合物和纳米载体，通过生物逻辑运算，实现了肿瘤内多种药物的分层释放，提高了肿瘤治疗的精准性。为了克服环境响应化学键的结构和性质异质性，研究者基于“自降解化学”设计了7种结构相似、反应活性相同、响应不同刺激源的分子砌块，合成了一系列可编程聚合物，并进一步组装成具有“YES”、“AND”、“OR”等逻辑门的纳米药物载体，实现了多种治疗试剂的共载。研究者选取肿瘤细胞内过表达的H2O2和GSH为输入信号，进行生物逻辑运算，在小鼠体内实现了激酶抑制剂、顺铂药物和siRNA的共同递送和分层精准释放。同时，利用生物信息学对肿瘤细胞库（CCLE）中基因和代谢物图谱进行分析，筛选出在HepG2细胞中同时过表达碱性磷酸酶和酯酶，并以此为输入信号进行小鼠活体肿瘤内的生物逻辑运算，有效地提高了肿瘤抑制效果，降低了副作用，为肿瘤的个性化治疗提供了“疾病标志物筛选-可编程材料设计-肿瘤反馈治疗”的新思路。
论文的第一作者为西安交通大学副教授张鹏晖博士（南京大学2015年博士毕业生）、南京大学2019级博士生高迪同学和西安交通大学博士生安克莉同学。朱俊杰教授、徐峰教授、谭蔚泓院士为该论文的共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、生命分析化学国家重点实验室开放基金，南京大学卓越计划等项目的支持。文章链接https://www.nature.com/articles/s41557-020-0426-3
