, 王赫2, 朱敏3, 王慧敏3, 马涛2, 丁鸫翔31. 清华大学 无锡应用技术研究院, 生物医学工程研究中心, 无锡 214000;
2. 无锡清耳话声科技有限公司, 无锡 214000;
3. 清华大学 医学院, 生物医学工程系, 北京 100084
收稿日期：2022-10-23
基金项目：国家自然科学基金项目(61871252, 61271133);江苏省自然科学基金资助项目(BE2020635)
作者简介：宫琴(1968—), 女, 教授, E-mail: gongqin@mail.tsinghua.edu.cn
摘要：为破解耳鸣临床治疗设备便携性差、检测与治疗分体、个性化精准治疗方案缺乏以及高频耳鸣无疗效等技术瓶颈, 该文研究团队基于STM32单片机, 采用面向对象的程序设计, 通过设计顶层函数、中层函数和底层函数, 开拓了具有耳侧选择、耳鸣检测、耳鸣治疗、处方数据存储、设备校准等功能的耳鸣临床检测治疗设备; 研发了多种综合切迹和掩蔽的个性化声治疗方案; 首创了集耳鸣个性化精准检测和针对性康复治疗于一体的便携式耳鸣检测治疗仪。目前出组的4位耳鸣受试患者显著降低的耳鸣致残量表(tinnitus handicap inventory, THI)得分、耳鸣响度以及失匹配负波(mismatch negative wave, MMN)信号表明：该团队研发的集个性化精准检测和针对性康复治疗功能于一体的便携式设备具有临床有效性, 为耳鸣定量客观诊疗标准和处方的建立奠定了应用基础。
关键词：耳鸣声治疗精准匹配治疗耳鸣检测治疗
Development of a personalized tinnitus detection and treatment instrument
GONG Qin1,3
, WANG He2, ZHU Min3, WANG Huimin3, MA Tao2, DING Dongxiang31. Research Center of Biomedical Engineering, Wuxi Research Institute of Applied Technologies, Tsinghua University, Wuxi 214000, China;
2. Wuxi QingEr HuaSheng Technology Co., Ltd., Wuxi 214000, China;
3. Department of Biomedical Engineering, School of Medicine, Tsinghua University, Beijing 100084, China
Abstract: [Objective] The treatment of subjective tinnitus is a global problem in hearing clinics. Currently, the technical defects and bottlenecks of tinnitus detection and treatment in hearing clinics include the lack of portable tinnitus detection and treatment equipment that integrates personalized and accurate detection with targeted rehabilitation, lack of precise treatment plans using pleasant music in the background to eliminate patients' discomfort and rejection to secondary hearing damage caused by clinical white noise masking therapy, and lack of effective treatment options for high-frequency tinnitus. This study pioneers the development of a personalized tinnitus detection and treatment instrument. [Methods] In this study, the STM32 embedded single-chip microcomputer is used as the core module to run the software, execute device control and algorithms, control and operate different functional modules, and provide audio decoding conversion module, power conversion module, earphones, and charging interfaces. The audio-decoding chip is designed to realize high-quality stereo multimedia digital signal processing. Staticrandom access memory (SRAM) provides the external memory for the microcontroller unit (MCU). The flash chip stores audio, text, and data. The SD card stores audio files and fonts required by tinnitus detection and treatment equipment, user information, and other large-capacity information. The sound output of this detection and treatment device is transmitted to the patient through the transducer (earphone), and the patient enables human-computer interactions with the device through buttons and screen, all of which form the operation adjustment of tinnitus detection and treatment. Batteries provide power to the whole device. The software adopts object-oriented programming and realizes functions by designing top-level, middle-level, and bottom-level functions. Top-level functions refer to the graphical user interface (GUI) part that targets user programs and functions related to user control. Middle-level functions include each specific page, functions inside the page, and the function of each button operation. Bottom-level functions target the hardware to control and configure peripheral register functions such as memory, screen, audio decoding, keys, SD card, LED, and others. [Results] The proposed tinnitus detection and treatment instrument enabled personalized and precise detection of tinnitus and targeted rehabilitation treatment. Its features included tinnitus ear selection, tinnitus detection, tinnitus treatment, data storage of prescriptions, equipment calibration, and information saving and scanning. It pioneered several comprehensive notching and masking personalized sound treatment solutions and resolved technical defects and bottlenecks of current clinical tinnitus detection and treatment equipment. The treatment results of the first four participants who finished the 8-week treatment using this therapeutic instrument showed a therapeutic effectiveness close to 100%. The tinnitus handicap inventory (THI) score and tinnitus loudness of patients with tinnitus showed a significant downward trend. Significant therapeutic effectiveness was observed among patients with high-frequency tinnitus. Obvious changes to the mismatch negativity occurred in patients with significantly lower THI scores and lower tinnitus loudness. [Conclusions] The proposed portable instrument, not only provides a portable treatment method integrating tinnitus detection and treatment for clinics, its personalized and accurate detection and targeted rehabilitation treatment functions, but also have laid the application foundation for the quantitative and objective diagnoses and treatment standards and prescription establishment.
Key words: tinnitussound therapyprecisely matched treatmenttinnitus detection and treatment
耳鸣是在无外界声源或电刺激情况下，患者在耳内或颅内主观感知到类似于哨声、嘶嘶声、哔哔声、嗡嗡声等声音[1]，是累及听觉系统疾病的不同病理变化结果。耳鸣发生率约10%~30%[2-7]，流行病学研究显示：全世界5%~42%的人群受到不同程度的耳鸣影响[8-9]，耳鸣在中国的患病率高达14.5%[10]。耳鸣对部分患者造成了严重的身心影响，其中3%的重度耳鸣患者经常伴有睡眠障碍、心烦、易怒、注意力不集中、抑郁等不良反应，甚至出现自杀倾向[6]，严重影响患者的工作和生活质量[1]。
耳鸣是耳科三大疑难病症之一[1]，耳鸣的临床治疗包括药物治疗、经颅磁刺激治疗、声治疗和耳鸣习服疗法等。文[11]指出，药物治疗和经颅磁刺激治疗为强烈不推荐的治疗方案；虽然部分抗抑郁药物用于耳鸣治疗可在一定程度上缓解患者的耳鸣症状[12-13]，但是美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局均未批准药物用于耳鸣治疗，声治疗被推荐为首选方案[14-16]。
目前有几类基于声治疗的耳鸣治疗仪应用于临床。其中一类是将应用于医院的综合诊断治疗仪搭配配套的便携式耳鸣声治疗器[17-20]，如四川某数字技术有限公司研制的“耳鸣综合诊断治疗仪”搭配其配套产品“耳鸣声治疗器”，诊断治疗仪基于匹配到的患者耳鸣参数生成治疗处方，输入至便携治疗器中，再通过便携治疗器定时播放实现对耳鸣的声治疗。另一类是将多种功能一体化的“耳鸣耳聋综合诊疗设备”，如江苏某医疗科技有限公司研制生产的“耳鸣耳聋综合诊疗设备”能实现全套、独立的“耳聋检测”“耳鸣匹配”“耳鸣治疗”“耳鸣问卷评估”和“远程问诊”等功能[17]，但其检测和治疗设备缺乏统一的校准标准，导致合成治疗声与检测出的耳鸣音调和响度并不是一一对应的关系。有些甚至仅仅是一种“禅音”治疗声[19]，如丹麦某助听器公司设计生产的耳鸣治疗设备，其治疗声不同于常见的切迹疗法或掩蔽疗法，其检测治疗主要目的是帮助患者放松心境、减轻压力。此外，还有一类是单纯的治疗声播放设备[20]，可以播放基于前2类合成的治疗声，也可以直接播放自己拷贝进入的声音。综述目前耳鸣检测治疗设备存在的问题[17-20]：检测和治疗分离，例如增加了患者的时间成本和治疗不便性；由于不同设备之间没有进行相互定标校准，治疗音频在不同设备之间的“定标不统一”而影响了治疗效果；一些基于iPad或iPod touch的应用软件，治疗声被提前内置其中，因此治疗声特异性不强，导致无法对患者进行耳鸣音调和响度的精准匹配与个性化治疗。
为了解决目前临床上耳鸣检测和治疗的技术缺陷和瓶颈，本研究首次提出并研发了将耳鸣个性化精准检测和针对性康复治疗集成于一体的便携式耳鸣检测治疗设备，避免了检测和治疗分离以及缺乏针对性的耳鸣治疗；开拓性地提出基于背景音乐的精准治疗方案，避免了患者对白噪声掩蔽治疗的不适和对听力的二次损伤；提出了结合切迹和掩蔽的精准匹配疗法，实现了对患者的针对性、个性化治疗，解决了高频耳鸣无疗效的临床难题。
1 整体功能及结构设计1.1 整体功能本文研究团队设计开发了QEHS-TI01耳鸣康复治疗仪(以下简称“耳鸣检测治疗仪”)，该治疗仪功能模块如图 1所示，主要功能模块包括耳侧选择、耳鸣检测、耳鸣治疗、数据功能和其他功能[21]。
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| 图 1 QEHS-TI01耳鸣康复治疗仪功能模块示意 |
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图 1中：耳侧选择功能供用户根据自身情况选择耳鸣侧别，分为单耳模式和双耳模式；耳鸣检测功能用于匹配用户的耳鸣音调、响度和宽度类型，以供针对性治疗；耳鸣治疗功能分为算法和参数选择、定时功能、治疗音生成和播放功能，用户可根据匹配的耳鸣特征选择治疗参数和算法并设定时间，设备根据用户的个性化信息，生成具有个性化治疗方案的治疗声[22-23]；数据功能显示并记录用户耳鸣数据信息和治疗信息；其他功能则包含用于对设备进行检测和校准的校准测试，以及设备信息查看。
1.2 结构组成为实现上述功能，本文设计的耳鸣检测治疗仪主要由微控制单元(microcontroller unit，MCU)、显示屏幕、静态随机存取存储器(static random access memory，SRAM)、闪存芯片(flash memory chip，FMC)、SD卡、音频解码芯片、电池、耳机和按键组成，整体组成结构关系如图 2所示。
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| 图 2 耳鸣检测治疗仪组成示意图 |
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图 2中：MCU选择STM32嵌入式单片机作为耳鸣检测治疗仪的核心模块，其在整体设备中用于运行软件、执行设备控制和算法、控制不同功能模块和调度运算，并且提供音频数模转换接口、电源转换接口、耳机和充电接口。音频解码芯片用于实现高质量的立体声多媒体数字信号处理，并在模数转换线路上设置了数字滤波器，可以滤除电路本身的噪声。SRAM可为MCU提供外扩内存。FMC直接从串行外设接口执行代码，能存储音频、文本以及数据。SD卡作为外部拓展空间被用来存储耳鸣检测治疗仪所需的音频文件、字库和用户信息等大容量信息。设备的声音输出通过换能器(耳机)传递给患者，患者通过按键和屏幕实现与设备的人机交互，用于耳鸣检测和治疗的操作调节。电池对设备整体进行供电。
2 面向用户的模块设计耳鸣检测治疗仪的软件程序采用C语言编写，按照程序面向的对象，分为顶层、中层、底层函数3个部分，基本结构如图 3所示。
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| 图 3 耳鸣检测治疗仪面向用户的模块设计结构 |
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图 3中：顶层函数为面向用户程序的图形用户界面(graphical user interface，GUI)部分以及与用户控制相关的函数。中层函数为功能实现中的具体功能函数，包括每个具体的页面及页面内功能、每个按键操作的功能函数。底层函数为功能实现中面向硬件的函数，主要为控制各个外设、配置各个外设寄存器的函数，包括内存函数、屏幕函数、音频解码函数、按键函数、SD卡函数、LED函数等。3层函数间的关系为：中层函数中的功能函数执行时，功能函数1先调用顶层函数中的界面显示函数，将界面呈现给用户，此时用户进行一些控制操作，函数将这些操作的返回值反馈给中间函数层的功能函数，功能函数再根据返回值决定需要调用下一级的哪些功能函数，如功能函数1.1，下一级的功能函数执行时会调用底层函数，被调用的底层函数用于控制对应硬件的电路。
为减少代码的复用和耦合，便于代码维护和扩展，本文研究团队对设计的耳鸣康复治疗仪软件程序的界面模块做了封装，如图 4所示。界面模块包括2部分：一部分为界面元素，另一部分为界面动作。界面元素包括界面结构体(Interface)、文本框结构体(Textbox)和信息结构体(Message)；界面动作包括界面初始化、信息显示、图标显示以及二级界面显示等。由于在执行每个功能时都有一个界面需要显示，而每个界面上都会包含很多不同元素，若为每一功能单独绘制一个固定的界面，工作量太大且不利于代码的维护和扩展。因此，将界面设计为一个结构体，结构体内包括指向其他元素的结构体的指针以及其他元素的个数；其他元素的结构体内又分别包括该元素的形状、大小、位置和内容等基本信息，指向下一级元素的结构体指针以及下一级该元素的个数。如此层层叠加的层级结构构成了界面元素。在初始化任一界面时，仅需将该界面的每个元素的参数信息传入，再根据以上参数调用绘制相应界面结构的函数，完成界面的绘制。这样仅需设计一个初始化函数和一个绘制函数，并对界面进行参数初始化即可完成界面的绘制。
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| 图 4 软件程序的界面模块 |
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2.1 主要功能函数设计本检测治疗仪主要有3大功能函数：测试模式函数Test_function()、治疗模式函数Therapy_function()和用户信息展示函数Information_Show()。其中：测试模式函数主要调用了文件系统函数System_function()、音频解码函数Decoding_funciton()、音频播放函数Play_function()和保存信息函数Information_Save()等；治疗模式函数主要调用了文件系统函数System_function()、音频解码函数Decoding_funciton()和音频播放函数Play_function()等；用户信息展示函数主要调用了文件系统函数和文件读取函数等。此外，整个单片机程序还使用了中文显示函数Text_Show()。对于每个功能函数，首先调用界面显示函数显示界面，然后开启按键循环扫描，检测按键是否被按下。当按键按下，首先判断按下的按键功能，若是确认键，则执行屏幕上光标对应的功能函数；若不是确认键，则移动光标位置。
2.2 文件系统函数设计文件系统函数根据免费开源的FATFS(file allocation table file system)编写。因本耳鸣检测治疗仪中的部分文件存储于SD卡中，需对SD卡进行初始化，再根据需要对扇区地址和扇区数进行磁盘读取。向SD卡写入文件与上述流程一致。
文件读取函数File_Read()是基于C语言的文件读取函数编写，本检测治疗仪中文件读取函数分为2类：一类是读取音频文件的Wavfile_Read()，另一类是读取用户信息的Userinfor_Read()。读取音频文件的文件读取函数配合音频解码函数Decoding_funciton()使用，其读取的数据为音频文件的基本信息以及音频数据的数字量。读取用户信息函数是读取用户保存的耳鸣测试信息的TXT文件，该文件中保存着用户的耳鸣音调和耳鸣响度信息，从TXT文件的字符串中提取耳鸣音调和响度信息用于界面显示以及耳鸣治疗声匹配。
文件写入函数File_Write()也是基于C语言的文件写入函数编写，文件写入函数主要是向SD卡中写入耳鸣用户的耳鸣测试信息，首先将耳鸣测试所得的耳鸣音调和耳鸣响度的整型数据转化为字符串，再新建一个TXT文件用来保存用户耳鸣测试信息，将耳鸣测试结果的字符串写入TXT文件并保存。文件读取和写入函数都进行了严格的指针管理，避免出现空指针、野指针以及内存泄露等问题，保证文件的读写能够正常进行。
2.3 音频相关函数设计本检测治疗仪播放音频的音频解码函数完成功能流程如图 5所示。首先对I2S(Inter—IC Sound)和直接存储器访问(direct memory access，DMA)进行初始化，设置I2S的配置信息并设置采样率；其次，音频解码函数调用事先编写好的结构体指针指向待播放的音频文件，调用函数申请播放音频所需的内存；然后，获得待播放音频的音频格式、通道数、采样率、比特率、位数等有效信息；接下来通过音频缓冲函数依次将需要播放的音频数据写入缓冲区；最后，当前音频被播放完之后，通过缓冲区关闭函数关闭DMA通道、回收内存、关闭已打开的音频文件。
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| 图 5 音频解码函数完成功能流程 |
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音频播放函数是在音频播放时可以执行相关功能的函数。音频播放函数首先根据传入的文件路径，调用文件系统函数找到需播放音频所在的文件目录，获取当前目录下的音频文件数量以及各个音频文件信息，获取当前需要播放的音频文件，开启数字模拟转换器(digital analogue converter，DAC)输出通道，调用音频解码函数对音频文件进行解码播放，包括使用控制函数来调节当前的音量以及暂停当前音频播放。当整个音频播放功能结束而非当前音频播放结束后释放内存，结束函数。
3 结果3.1 检测治疗仪功能耳鸣检测治疗仪的外观和功能如图 6所示，该设备的功能界面包括耳鸣侧别、耳鸣检测、音乐选择、治疗模式、定时设置、康复治疗、数据记录、校准测试和关于本机。
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| 图 6 耳鸣检测治疗仪外观及功能图 |
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3.2 检测治疗仪的软件功能流程图 7为所设计的耳鸣检测治疗仪软件功能流程。首先进行耳鸣检测操作，实现对耳鸣模式、音调和响度的匹配。具体而言，通过按键功能进入耳鸣检测后，循环调节设备发出的不同耳鸣模式、音调和响度，并与患者自身耳鸣进行匹配，通过按键反馈即完成耳鸣匹配并记录该耳鸣参数；然后，通过按键功能选择治疗模式，并设置治疗强度和宽度，进而选择一首自然背景音乐作为待处理音频，并设定治疗时长；最后，设备基于该背景音乐、耳鸣参数和设定的治疗模式生成对应的耳鸣治疗音乐供患者聆听治疗，并在预先设定的治疗时间结束后关闭音乐播放界面。
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| 图 7 耳鸣检测治疗仪软件功能流程 |
| 图选项 |
3.3 临床实验1) 临床实验方法和对象。
临床实验部分选用本文研究团队开发的QEHS-TI01耳鸣康复治疗仪作为耳鸣匹配和治疗设备，该设备搭载前述硬件及软件算法。所有耳鸣患者在耳鸣检测治疗前均在静音室内接受纯音测试并完成耳鸣致残量表(tinnitus handicap inventory，THI)测试，根据THI得分将患者分为5个层次：无残疾(0~16分)、轻度残疾(17~36分)、中度残疾(37~56分)、重度残疾(57~76分)、灾难性残疾(77~100分)。耳鸣症状1年以上且中度及以上残疾的耳鸣患者是入组的必要条件之一。使用本文研发的设备进行耳鸣精准匹配，并依据匹配结果进行治疗。要求受试患者每天使用本设备治疗2 h(可早、晚各1 h，或连续2 h)，每隔2周进行1次THI测试，分别在第0、2、4、8和12周进行耳鸣音调、响度和脑电相关测试。将耳鸣受试者治疗前后的THI得分降低1个等级视为“有效治疗”，降低2个等级视为“疗效显著”。实验遵循清华大学医学院(伦理批号：20210153)、北京清华长庚医院(伦理批号：21441-0-02)、中国人民解放军总医院(伦理批号：S2022-059-01)审批通过的伦理批件。
本研究的实验对象为北京清华长庚医院和清华大学医学院招募的耳鸣临床患者，目前共计4名患者完成12周实验出组。入组前，中、重度患者各2名，低频、中频和高频耳鸣患者分别为1、1和2名。受试患者情况如表 1所示。
表 1 耳鸣受试患者基本信息
| 序号 | 年龄/岁 | 性别 | 患病时间/年 | 初始THI得分 | 实验前耳鸣音调/Hz和响度/dB HL |
| 1 | 75 | 女 | 3.0 | 42分(中度残疾) | 1 823, 90 |
| 2 | 27 | 女 | 1.5 | 44分(中度残疾) | 1 000, 62 |
| 3 | 58 | 男 | 4.0 | 64分(重度残疾) | 6 498, 81 |
| 4 | 23 | 男 | 14.0 | 59分(重度残疾) | 5 528, 70 |
表选项
2) 临床实验结果。
表 2为上述耳鸣受试患者经过8周耳鸣治疗后的THI得分对比。可以看出，所有患者在经过耳鸣8周治疗后，反映患者耳鸣严重程度主观感受的THI得分均呈现显著降低趋势；第8周治疗结束时，THI得分均降低至少2个等级，在随后的第12周回访时，75%的受试者保持第8周时的显著下降状态，还有1名患者呈现继续下降趋势，由13分降至5分。
表 2 受试患者治疗前后THI得分对比
| 序号 | 治疗前 | 4周后 | 8周后 | 12周回访结果 | 降低等级 |
| 1 | 42分(中度残疾) | 19分(轻度残疾) | 14分(无残疾) | 13分(无残疾) | 2级 |
| 2 | 44分(中度残疾) | 31分(轻度残疾) | 20分(轻度残疾) | 13分(无残疾) | 2级 |
| 3 | 64分(重度残疾) | 13分(无残疾) | 5分(无残疾) | 5分(无残疾) | 3级 |
| 4 | 59分(重度残疾) | 38分(中度残疾) | 35分(轻度残疾) | 35分(轻度残疾) | 2级 |
表选项
由表 3可知，大部分耳鸣患者的耳鸣主诉音调随着治疗的进行，发生了不同程度的变化；全部受试者经过4周治疗后，耳鸣响度显著降低，且第一主诉耳鸣音调发生了变化；在第4—8周继续治疗后，第二主诉耳鸣响度呈现继续降低的趋势，且最后一个主诉耳鸣响度均达到患者几乎感知不到的状态。尤其是2名长期难以治愈的高频耳鸣患者呈现显著疗效，THI得分和耳鸣响度均显著降低。同时，THI得分显著降低患者的失匹配负波(mismatch negative wave, MMN)信号，随患者THI得分和响度的降低呈现显著相关变化。图 8为序号1受试者在治疗前(第0周)、治疗2周后和治疗4周后MMN信号在不同时间的对比图。可以看出，在相同基准下，从200 ms开始，第2周比第0周发生了显著的变化，第4周又继续发生了显著的变化。
表 3 受试患者治疗前后耳鸣音调和响度对比
| 序号 | 耳鸣处听力阈值/dB | 耳鸣音调/Hz和响度/(dB HL) | ||
| 治疗前 | 4周后 | 8周后 | ||
| 1 | 72 | 1 823, 90 | 1 231, 69 | 1 231, 62 |
| 2 | 50 | 1 000, 62 | 1 072, 58 | 1 072, 48 |
| 3 | 60 | 6 498, 81 | 6 498, 71 | 6 498, 63 |
| 4 | 35 | 5 528, 70 | 6 205, 38 | 6 205, 33 |
表选项
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| 图 8 耳鸣受试者1治疗前后的MMN数据对比(单位：ms) |
| 图选项 |
4 结论本文研究基于STM32嵌入式单片机，采用面向对象的程序设计，通过设计顶层函数、中层函数和底层函数，首创了集耳鸣精准检测和治疗于一体的便携式耳鸣检测治疗设备。设计和功能完善，如模式选择、耳鸣检测和耳鸣治疗等，不但有效解决了当前临床上耳鸣检测治疗设备存在的技术不足，避免了检测和治疗分离、缺乏针对性的耳鸣检测治疗的临床缺陷，而且基于背景音乐的精准治疗方案，实现了对患者针对性、个性化的耳鸣治疗，高频耳鸣患者治疗效果显著。目前出组的4位临床受试者结果显示：耳鸣患者THI得分和耳鸣响度均呈现显著降低趋势；高频耳鸣患者治疗效果显著；THI得分显著降低、耳鸣响度降低的患者的MMN也呈现显著相关变化。
下一步工作中，考虑针对耳鸣和耳聋共存的患者在治疗音乐的处理上进行更均衡的补偿，以提高患者的治疗舒适度。
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