不同于现有低维度网络模型，该团队构建的统计物理网络模型实现了两大创新。首先，构建了全面的、动态的网络模型，将疾病看成一个由许多因子（如代谢物质）构成的复杂网络系统，通过引入进化博弈论原理，将系统中每一个因子的作用分解成两个组成部分，包括该因子自身的作用，即独立效应；以及共存因子对它的影响，即依赖效应；即可清晰地反映每个因子对系统的贡献。团队将前者作为节点，后者作为边，构建出一个全方位、个性化网络，称之为idopNetworks。第二个创新点在于引入代数拓扑中的同调理论分析网络。团队利用丘成桐先生及其合作者最新发展出的GLMY同调理论，整合入有向图论（directed graph theory）等数学理论，分析网络中一个因子向另一因子传播信号的路线图，从中发现系统状态变化的拓扑规律，并追踪网络的拓扑结构变化，从而更好地理解疾病发生发展的机理。
这项研究以炎性肠疾病为例。炎性肠疾病（inflammatory bowel disease, IBD）是一种特发性肠道炎症性疾病，其病因和发病机制尚未完全明确。利用现有临床数据，团队构建出与炎性肠疾病相关的代谢互作网络idopNetworks（图1），获得了不同代谢物互作关系这一崭新研究成果。传统方法只能识别与炎性肠疾病显著相关的单个代谢物，而idopNetworks发现这些单个代谢物发挥的作用并不来自于其独立效应，而是源于其他代谢物的调控，即依赖效应。通过改变代谢物之间的调控关系会导致代谢物自身作用的改变。比如，作用不显著的代谢物，通过消除关联代谢物对其产生负调控效应，代谢物的作用变得显著。idopNetworks 还揭示了患者从健康状态转向炎性肠疾病，以及从炎性肠疾病转向健康状态，代谢物互作关系的变化。
炎性肠疾病包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种类型，这两种类型是否存在相同的代谢机理，尚未被系统研究过。团队利用GLMY同调理论分析UC与CD的idopNetwork，发现了两者细微的网络拓扑结构差异，且与亚麻酸盐（linolenate）这一代谢物有关的网络联通性是出现差异的重要原因。这显示GLMY同调理论在复杂生物系统研究中具有巨大应用潜力。
图1.从185种代谢物重建的特异性代谢网络
利用idopNetworks还可以研究炎性肠疾病与人体衰老的关系。研究者选用不同年龄区间临床样本，构建了三组年龄分别为<18岁、20-40岁、40-60岁和>60岁的受试者的互作网络（图2A）。粗粒度网络（模块层面）中的互作关系在健康组（HC）中随着年龄的增长而稳定，但在CD组中显示出显著的改变，UC组的某些互作关系也会随着年龄而发生变化，例如，从18岁到60岁，模块3促进模块5的强度增加，但当年龄大于60岁时，这种促进转变为抑制。这些发现表明，代谢网络拓扑结构变化在健康人群和患者之间以及在CD人群和UC人群之间遵循着不同的机制。
研究人员运用GLMY同调理论分析了三组人群各年龄阶段代谢网络的拓扑结构，用数学方法估计了零维、一维和二维的秩（如图2B所示），发现健康人群和患者的网络拓扑结构的差异，并检测到了亚麻酸盐在不同维度上的变化。目前，有大量证据表明该代谢物在人体中具有抗增殖和抗炎作用，可以考虑在肠腔中提供该物质来预防炎症。该项研究为炎症性肠病的治疗及其他疾病的药物设计提供了新思路。
图2.四个年龄阶段（<18、18-40、40-60和>60岁）代谢网络的变化
该研究成果近日以“复杂疾病的代谢物理学”（The metabolomic physics of complex diseases）为题发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。这项研究为解析复杂疾病成因、指导复杂疾病治疗及相关药物设计提供了崭新的思路。
来自清华大学丘成桐数学科学中心、北京雁栖湖应用数学研究院、北京林业大学、南开大学等研究机构的****合作完成了这项研究。论文第一作者为北京林业大学博士研究生吴双。通讯作者为丘成桐数学科学中心丘成桐教授、北京雁栖湖应用数学研究院邬荣领研究员。该研究得到北京雁栖湖应用数学研究院启动基金的支持。
论文链接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2308496120
供稿：数学科学中心
题图设计：刘雨田
编辑：李华山
审核：郭玲
2023年10月17日 09:50:28
