PLpro抑制剂药物作用机制
冠状病毒作为威胁人类健康的一类病原体，通过其主水解酶（Main Protease，简称Mpro或者3CLpro）、RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，简称RdRp）和PLpro等关键蛋白协同工作实现病毒复制，针对这些关键蛋白开展的药物研究有助于更好应对冠状病毒反复侵扰人类社会的挑战。美国吉利德公司研发的瑞德西韦（Remdesivir）及美国辉瑞公司研发的帕西洛韦（Paxlovid）分别是RdRp及Mpro的抑制剂世界首个药物，在抵御冠状病毒的实践中发挥了积极作用。然而PLpro由于其结构的独特性，在国际上一直没有候选药物完成临床前研究。作为不同于Mpro和RdRp的抗冠状病毒药物靶点，PLpro不仅在冠状病毒复制中发挥重要功能，也在其逃避宿主免疫、引发宿主额外炎症等方面扮演重要角色。靶向PLpro的药物可能兼具抗病毒和抗炎的双重效应，有望克服Mpro或RdRP抑制剂药物的一些疗效局限，为人类更好抵御冠状病毒的威胁提供科学方法。
在清华大学春风基金、佛山专项和万科基金的支持下，团队采用基于片段的药物发现和基于结构的药物设计策略，运用新型PLpro活性探针技术，发现了一类结构新颖、高活性、高选择性的PLpro小分子抑制剂，最终经过近三年的攻关获得了HL-21分子。分子药理学研究表明HL-21结合在PLpro的BL2结构域，从而阻断PLpro的功能。HL-21展现了高亲和力、高酶活抑制活性和对多种冠状病毒株（如SARS-COV-2、HCoV-OC43、HCOV-229E、HCOV-NL63等）细胞感染的高抑制活性以及动物感染模型上的药效，并在剂量、安全性、成本和潜在应用场景等方面展示了诸多优势。
供稿：药学院 技术转移研究院
题图设计：任帅
编辑：徐子越
审核：郭玲
2023年09月12日 12:08:55
