最近，化学系赵亮教授课题组发展了一种利用有机环化反应合成超配位碳-金属簇的新方法，可以制备一系列从双核到五核的有机金簇化合物。研究发现，当超配位碳-金簇进入肿瘤细胞后，因其亲脂性阳离子特性可以富集于线粒体。在谷胱甘肽作用下，碳-金属多中心键可通过协同解离的方式迅速并连续地释放活性一价金离子。一价金离子可以对以硫氧蛋白还原酶（TrxR）为代表的多种酶进行有效抑制。同时，大量一价金离子的快速释放也可以引发细胞助氧响应（pro-oxidant response），促进胞内氧化水平短时间内快速提升，从而刺激肿瘤细胞激活铁死亡（ferroptosis）通路（图 1）。此类超配位碳-金簇前药（prodrug）的抗肿瘤活性在治疗原位膀胱癌模型的小鼠实验中得到了证实。
基于铁死亡机制的超配位碳-金簇前药的发现，不仅推动了与铁死亡细胞通路相关的抗癌药物研究，还可克服现阶段凋亡（apoptosis）机制主导的抗癌金药所带来的耐药性问题，为金属药物的研发提供了全新的思路。
图1. 超碳金簇的胞内作用机制
该成果以“超碳金簇前药的协同金释放导致的助氧响应与加速铁死亡”（Pro-oxidant response and accelerated ferroptosis caused by synergetic Au(I) release in hypercarbon-centered gold(I) cluster prodrugs）为题发表于《自然·通讯》（Nature Communications）期刊。
清华大学化学系2018级博士生肖奎为本文第一作者，国家纳米科学中心2019级博士生张薿元、清华大学药学院博士后李菲菲和哈尔滨医科大学附属第四医院2021级博士生侯大勇为共同第一作者。清华大学化学系赵亮教授、国家纳米科学中心王浩研究员、清华大学药学院王戈林教授和哈尔滨医科大学附属第四医院院长徐万海教授为论文共同通讯作者。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-32474-y.
供稿：化学系
题图设计：赵存存
编辑：李华山
审核：吕婷
2022年08月15日 12:41:47
