脂肪肝是以肝内脂质堆积为特点的肝脏脂代谢异常疾病，影响着全球超过四分之一的人口，在我国更是达到了近30%的患病率，是当前最为严重的公共健康问题之一。饮食调整是目前公认的缓解脂肪肝最经济、有效的方法。在过去，过量高脂饮食的摄入被认为是导致脂肪肝的主要原因。然而，近年来，多项人群研究显示，碳水化合物，尤其是游离糖的摄入，在诱发脂肪肝并导致其进一步恶化中扮演着重要角色。加之碳水化合物作为日常主食的主要成分，所带来的影响是持续性的。
然而，对于淀粉类碳水化合物对脂肪肝的影响，以及碳水化合物调控肝脏脂质代谢的机制并没有系统阐述。团队通过在PubMed, Clinicalkey, Web of Science, 以及Scopus数据库中检索相关报道，选取血浆中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）代表炎症水平，血浆中甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）代表脂质水平，并将碳水化合物分为总碳水化合物、游离糖、淀粉类碳水化合物，分别进行相关性分析。相关性分析显示，淀粉类碳水化合物与炎症指标AST、ALT呈正相关关系，游离糖与AST呈正相关关系，与ALT无相关性，且淀粉类碳水化合物与AST表现为较游离糖更高的关联性。无论是总碳水化合物、游离糖还是淀粉类碳水化合物，均与脂质指标TG、TC无相关性。TG与炎症指标AST、ALT呈正相关关系。
结合以往报道以及课题组前期研究，表明高碳水化合物摄入会加重肝内脂质堆积以及全身炎症，提示碳水化合物通过炎症发挥对肝脏脂质调控功能的可能性。
图1.导致肝脏炎症的主要通路以及调控因子
NF-κB作为重要的核转录因子，在机体炎症反应、免疫应答等方面发挥重要作用，同时也是当前研究中报道最多的诱导肝脏炎症的因子。当细胞受到刺激后，IκB激酶被磷酸化/泛素化降解，释放NF-κB二聚体，使NF-κB转移入核，通过与靶基因启动子结合，促进下游炎症因子的转录和表达，从而引起肝脏炎症。
当前报道如PARP-1/PPARα/SIRT1通路、MAPK通路、TLR4信号通路等都是通过激活NF-κB或者协同NF-κB诱发肝脏炎症。高果糖诱发的肝内炎症同样是由于尿酸水平升高， NF-κB激活所致；同样，PI3K-AKT通路也被报道能够调控NF-κB表达。除此之外，活性氧，miRNAs、内质网应激等，通过影响MAPK、巨噬细胞、SIRT1等影响炎症因子的表达和释放。此外，肠道菌群通过重塑肠道微环境，改变肠道通透性，影响肠道代谢物，参与机体免疫、调控炎症发生以及炎症因子的释放。另外，其他组织器官的紊乱同样会影响肝脏的炎症水平，例如脂肪组织受损后，分泌的大量脂肪酸和炎症因子可以经由血液循环传递至肝脏，从而造成炎症损伤。
图2. 高碳水化合物通过mtorc1通路导致炎症并进一步调控脂质产生
综合当前研究以及研究组整理分析得到的结论，碳水化合物主要通过NF-κB和mTORC1通路诱发炎症。碳水化合物在肠道被消化成单糖并通过GLUT4进入细胞，经过TCA循环代谢为柠檬酸盐，而后通过脂质从头合成途径合成脂肪酸并激活NF-κB，诱导生成大量炎症细胞因子。此外，碳水化合物通过影响细胞内ROS和NO水平，进一步诱导炎症因子释放。
同时，PI3K/AKT激活的mTORC1通路也可导致肝内炎症水平和中性粒细胞含量增加，以此共同导致肝内的炎症水平提升。此外，mTORC1通过S6K1和SK62影响核内脂质合成相关基因SREBP和PPARα的转录，从而促进脂质合成，抑制脂肪酸氧化，导致肝脏脂质沉积和脂肪肝的形成。
本文就生活中最常见、易摄入的营养物质，碳水化合物，尤其是淀粉类碳水化合物对脂肪肝的影响进行了详细的论述，通过从近7000篇文献中筛选合适的临床数据，分析得到碳水化合物与炎症之间具有显著正相关性，并提出碳水化合物以间接方式干预肝内脂质含量的推论。根据目前研究报道，提出mTORC1在调控碳水化合物导致的脂肪肝中的可能作用，为今后糖脂代谢的研究提供新的思路。
以上综述论文在线发表在营养学国际知名学术期刊《营养研究评论》（Nutrition Research Reviews），论文题目为“碳水化合物通过激活炎症反应恶化脂肪肝”（Carbohydrates deteriorate fatty liver by activating the inflammatory response）。
清华大学药学院王钊教授为本文通讯作者，王钊组博士生高钰琪为本文第一作者。实验室成员花瑞、胡凯强共同参与本文工作。本研究得到了国家自然科学基金、国家科技部重点研发计划、海外重点研发计划、清华大学结构生物学高精尖创新中心的支持与资助。
论文链接：
https://www.doi.org/10.1017/S0954422421000202
供稿：药学院
编辑：李华山
审核：吕婷
2021年07月09日 08:27:08
