近日，深圳国际研究生院弥胜利课题组的研究证明，虽然肾癌细胞中胆固醇合成限速酶HMGCR受抑制后导致荷瘤小鼠模型血清胆固醇降低，但RCC肿瘤组织内糖酵解增强，乳酸积累增多，微血管被诱导生成，导致RCC肿瘤加速发展。其潜在机制为HMGCR调节热休克蛋白HSP90的表达而维持丙酮酸激酶M2（PKM2）的水平，导致癌细胞糖酵解增加，从而令肿瘤组织的代谢方式异化成促进其生长的模式。
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）是胆固醇合成途径中的主要限速酶，该酶控制着20多个后续的酶促反应，直至合成最终产物胆固醇。涉及体内外试验的多项研究表明，HMGCR的下调与各种肿瘤进展和癌症存活率显著相关。而对TCGA数据库的统计分析表明，与非恶性肿瘤的肾细胞相比，RCC细胞中HMGCR mRNA的表达水平显着降低。这意味着RCC的发展与胆固醇合成途径的抑制关系密切，HMGCR通过未被阐明的潜在机制在RCC肿瘤的发展中起着重要作用。
HMGCR在原发肾肿瘤样品和正常组织中的表达（A）肾透明细胞癌（B）肾乳头细胞癌；
HMGCR表达水平对肾癌患者生存的影响（C）肾透明细胞癌（D）肾乳头细胞癌
本研究证明了HMGCR的受抑制程度与肿瘤糖酵解和RCC生长呈正相关。其机理为抑制HMGCR可以增加PKM2的蛋白质浓度来增强细胞糖酵解，在这个调控过程中HSP90参与了PKM2蛋白质的降解过程，对该酶的稳定性起着关键作用。针对该机理特征，合理施用紫草素（一种特异性抑制PKM2的药物）可降低糖酵解水平并抑制HMGCR缺失造成的肿瘤生长。本研究使用体内外生物模型确认并验证了HMGCR受抑制导致RCC生长加速的临床现象，同时阐明了以上临床现象的潜在分子机理，提出了HMGCR/HSP90/PKM2这一新的肿瘤细胞调控通路，另外，针对以上临床现象和机理，提出了具针对性的药物治疗方案，并在体内外生物模型中得以验证。
（A）荷瘤小鼠使用洛伐他汀（Lov）抑制HMGCR后RCC移植瘤的生长情况；（B）HMGCR受抑制的小鼠模型中使用PKM2抑制剂干预糖酵解可获得抗肿瘤效应；（C）RCC细胞整体糖代谢过程中HMGCR调控糖酵解示意图
相关成果近日以“抑制HMGCR可稳定糖酵解酶PKM2导致肾细胞癌的发展”（HMGCR inhibition stabilizes the glycolytic enzyme PKM2 to support the growth of renal cell carcinoma）为题发表《科学公共图书馆·生物学》（Plos Biology）上。本文通讯作者为深圳国际研究生院副研究员弥胜利，第一作者为博士后黄嘉骏，硕士研究生赵笑宇为共同第一作者。该项目得到了深圳市科创委基础研究项目的支持。
论文链接：
https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001197
供稿：深圳国际研究生院
编辑：李华山
审核：吕婷
2021年05月12日 16:47:13
