医学院张林琦课题组发现广谱抗性艾滋病病毒

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清华新闻网6月14日电 6月13日，医学院张林琦教授课题组在《公共科学图书馆·病原体》（PLOS Pathogens）期刊上在线发表题为“针对CD4结合位点中和抗体的广谱抗性艾滋病病毒（Broadly resistant HIV-1 against CD4-binding site neutralizing antibodies）”的研究论文。该论文首次从国内外流行的艾滋病病毒中发现了一系列广谱抗性突变株，能够逃逸绝大多数广谱中和抗体，尤其是针对CD4结合位点的广谱中和抗体。


HIV-1发生逃逸的结构基础

通过系统的序列比对、结构分析、定点突变等方法，课题组确定了这些突变主要集中在艾滋病病毒膜蛋白gp120与CD4受体结合区域，分布在inner domain（97位）、loop D（279、281、282位）和β23/loop V5 /β24（455、459、461、471位）等之上。这些突变影响广谱中和抗体对病毒膜蛋白结合能力，进而影响抗体对病毒的识别。广谱抗性艾滋病病毒的发现对基于广谱中和抗体的临床干预策略提出了严峻挑战，也为进一步优化和分选更强的广谱中和抗体提出了更高标准和要求。

艾滋病是威胁人类健康的重大传染性疾病之一。自1981年发现以来，已在全球迅速蔓延。截至2018年底，约有7730万人感染，其中约3540万人已死于艾滋相关性疾病。尽管世界各地投入大量的人力和物力，但至今仍无有效的疫苗和根治的手段。艾滋病病毒（HIV）是艾滋病的元凶，主要感染和杀伤CD4+T淋巴细胞，破坏人体免疫系统，诱发一系列机会性感染和肿瘤，最终导致死亡。与其他病毒相比，艾滋病病毒具有复制快、高突变等特点。近几年从“精英感染者”体内分离出来的一系列广谱中和抗体，展示出了前所未有的抗病毒活性和广谱性，对全世界流行的90%以上的艾滋病病毒具有超强的中和作用，为艾滋治疗和预防提供了有力武器，也为艾滋病疫苗设计提供了精准靶标。

3BNC117和VRC01临床治疗前后对应位点氨基酸的变化

这些广谱中和抗体主要识别艾滋病病毒膜蛋白上的六个表位：（1）CD4结合位点（CD4bs）；（2）V1/V2 环 （V1/V2 loop）；（3） glycan-V3 环 (glycan-V3 loop)；（4）融合肽 (fusion peptide)；（5）亚基界面 （subunit interface）；（6）gp41的近膜端区域(MPER)。其中以识别CD4结合位点的广谱中和抗体（如VRC01、3BNC117、N6等）数量最多，机制研究最深刻，主要通过阻止病毒与CD4受体结合和Fc介导的细胞杀伤发挥中和作用。此外，多个识别CD4结合位点的广谱中和抗体已经在临床试验中展示了令人鼓舞的效果。但是，广谱抗性艾滋病病毒的发现，揭示病毒在自然状态下能够不断高度变异而巧妙逃逸广谱中和抗体的识别，真实体现了“道高一尺，魔高一丈”的病毒与免疫系统之间复杂较量关系，为广谱中和抗体的临床使用提出了前所未有的挑战。

此研究由张林课题组、美国国立卫生研究院疫苗研究中心周同庆研究员和中国医科大学尚红教授团队合作完成。清华大学医学院博士生周盼盼为第一作者，张林琦和周同庆为共同通讯作者。该研究由国家自然科学基金、国家科技重大专项、北京市科学技术委员会、盖茨基金中国大挑战项目等资助完成。

文章链接：

https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007819

供稿：医学院

编辑：曲田

审核：周襄楠
2019年06月14日 13:34:07　　清华新闻网