镉和砷等重金属对人体的危害和毒性机制已有很多报道，但仍有诸多未解之谜，例如组织器官之间毒性是否可以相互传递，传递的媒介和传递的机制如何。该研究组发现镉污染地区居民血液中长链非编码RNA MT1DP的表达水平与尿镉含量呈正相关性，统计学分析指示MT1DP是人群镉中毒潜在的生物标志物。进一步发现MT1DP在镉暴露人群肝脏中以外泌体依赖的方式释放入血液中，随后被肾脏细胞摄取并通过调控肾细胞中凋亡蛋白BAX的水平促进镉诱发肾脏毒性（图1）。同时发现长链非编码RNA UCA1与表观遗传调控分子EZH2的相互作用，在砷诱发的细胞G2/M周期阻滞过程中发挥重要作用。这些研究结果揭示了外泌体及其负载的长链非编码RNA在组织器官间毒性的传递和诱发次级毒性方面发挥了重要作用。部分研究结果发表在Advanced Science （Dong and Gao, et al. LncRNA UCA1 antagonizes arsenic-induced cell cycle arrest through destabilizing EZH2 and facilitating NFATc2 expression. 2020; doi.org/10.1002/advs.201903630）和Environmental Pollution （Gao, et al. Liver-derived exosome-laden lncRNA MT1DP aggravates cadmium-induced nephrotoxicity. 2020; 258:113717）等学术期刊。
图1. 肝源性外泌体包载MT1DP加重镉诱导肾毒性机制示意图
纳米技术及其相关产业的可持续发展需要研究其环境健康和安全性。这个领域尽管做了很多工作，但仍然有很多未知和不确定的方面。该课题组最近通过激光显微切割技术，结合共聚焦显微拉曼光谱分析等技术手段，发现了肝小叶中氧化石墨烯（GO）的分布存在区域性差异（zonation pattern），即门管区周围GO的累积量显著高于中央静脉区，并进一步通过细胞测序等组学手段揭示了此区域性差异分布导致的特异性损伤和作用途径（图2），相关成果发表于ACS Nano（Wu, et al. Graphene Oxide Causes Disordered Zonation Due to Differential Intralobular Localization in the Liver. 2020;14:877-890）。同时发现GO可以通过激活TGF-β-Smad2/ 3信号通路驱动EMT进程，导致肿瘤细胞肺部转移增强，相关工作发表于ACS Nano（Zhu, et al. Graphene Oxide Promotes Cancer Metastasis through Associating with Plasma Membrane To Promote TGF-β Signaling-Dependent Epithelial-Mesenchymal Transition. 2020;14:818-827）。此外，该课题组将抗酗酒药物双硫仑（disulfiram, DSF）纳米化成功应用于抗肿瘤研究，相关成果在线发表于Theranostics （Ren and Feng, et al. Dithiocarbamate-Copper Nanocomplex Reinforces Disulfiram Chemotherapeutic Efficacy through Nuclear Targeting. Theranostics 2020; doi:10.7150/thno.45558,online advance article）。
图2. 氧化石墨烯在肝脏中区域性积累和选择性损伤的机制示意图
该课题组综述和展望了纳米毒理领域的发展方向和亟待开展的研究（图3），包括：1. 环境中的纳米材料：未来需要开发更高效的提取、分离、表征、鉴定方法以研究复杂真实环境介质中的纳米材料。2. 纳米材料的环境转化：原始态材料在环境中的化学和生物转化，以及转化引发的理化性质变化对迁移、分布与毒性效应的影响。3. 真实暴露条件下的健康风险：需要开发、优化纳米材料的暴露方式和剂量以模拟真实环境中的暴露，并揭示环境转化、污染物共暴露、继发性效应等因素对其健康风险的改变。 4. 建立技术框架和标准：未来应发展更高效的测定工具、更丰富的表征手段以探索纳米材料的理化性质与构效关系，以期建立纳米材料毒性评价的技术框架和标准。相关综述与展望发表与Small （Liu and Xia. Continued efforts on nanosafety is critical to maintain sustainable growth of nano-industries. 2020; e2000603. doi: 10.1002/smll.202000603. Online ahead of print）。回答这些问题和挑战，有助于设计和生产更安全的纳米产品，降低其环境健康风险，从长远来看将促进纳米产业的可持续发展。
图3. 纳米毒理与健康风险研究未来的发展方向示意图
论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202000603
环境化学与生态毒理学国家重点实验室
2020年4月28日
