习惯性行为是指不依赖于结果直接由刺激(stimulate)诱发反应(response)的自动化行为。以往研究表明，背侧纹状体(Dorsal striatum, DS)的多巴胺(dopamine, DA)系统参与习惯性觅/用药过程，但功能差异明显的D1和D2类DA受体在这一过程中的调控机制尚不清楚。此外，L型钙离子通道(L-type calcium channels, LTCCs)不仅可以调节神经元的活化，其关键亚型Cav1.2及Cav1.3能够直接与D1及D2受体形成信号通路参与学习记忆等行为。因此，阐明LTCCs-DA受体通路对可卡因习惯化觅/用药的调控作用将进一步揭示成瘾习惯化的神经生物学机制。
中国科学院心理健康重点实验室隋南研究组的助理研究员沈芳，在隋南的指导下，带领博士研究生段颖、硕士研究生金书博、张萌等人针对以上科学问题开展实验研究。利用可变间隔的自身给药行为训练大鼠形成可卡因习惯化觅药行为，在此基础上对比DS两个亚区背外侧纹状体(Dorsolateral striatum, DLS)与背内侧纹状体(Dorsomedial striatum, DMS)内D1、D2受体和Cav1.2、Cav1.3的蛋白表达变化。结果显示，与未形成习惯化组相比，习惯化组的DLS内D1受体及Cav1.2的表达含量显著升高；而DMS内D2受体及Cav1.3的表达含量则显著降低。这提示，在形成习惯化的过程中，上调的D1受体及Cav1.2可能使DLS更容易被激活，而DMS中下调的D2受体及Cav1.3可能使这一脑区被抑制或者功能减弱。DLS脑区的激活参与调节习惯化觅药行为的表达，这与前人研究一致。值得注意的是，本研究发现DMS可能以一种功能减弱的方式调控成瘾习惯化行为，这不仅肯定了DMS在习惯化行为中的关键作用，更说明以往研究中利用拮抗剂等行为药理手段检测DMS功能的局限性。此外，本研究揭示DLS与DMS的失衡状态也可能是习惯化用药行为产生的原因之一。并且，DS内LTCCs对可卡因习惯化觅药行为的调控作用可能具有亚型特异性。以上结果为探索习惯化用药行为形成的神经机制提供分子基础，胞内的通路机制还需进一步深入探索。
该研究得到国家自然科学基金(3117098)、国家自然青年基金(31500893)、国家基础研究项目(2015CB553501)以及国家自然基金重大项目(91332115)的支持。
该研究成果已于2017年7月发表在Neuroscience
https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.07.049
图一：大鼠经过9天训练形成习惯化及非习惯化觅药组
图二：习惯化组DLS脑区D1R及Cav1.2表达在总蛋白和膜蛋白水平都显著高于非习惯化组
图三：习惯化组DMS脑区D2R及Cav1.3表达在总蛋白和膜蛋白水平显著低于非习惯化组
