过渡金属促进的还原消除反应是一个经典的基元反应，在这过程中，过渡金属中心获得两个电子，两个碳负离子失去一对电子后形成一根碳-碳键。与之相比，三价稀土价态稳定，不容易获得两个电子形成一价稀土，且一价稀土很不稳定，因此，还原消除反应在稀土金属有机化学里是缺失的（图1A）。尽管人们已经合成了超过400例含双碳负离子的稀土金属有机化合物，通过稀土中心上的还原消除型反应得到碳-碳偶联产物未见报道。这种现象可以归结为动力学限制和热力学障碍。首先，稀土-碳键的强极性使得与稀土相连的碳原子具有高的负电荷，这使得两个碳负离子片段的还原消除受到了强烈的静电排斥作用。其次，还原消除所生成的一价稀土物种具有很高的反应活性，因此该过程为吸热反应（图1B）。在这种情况下，金属-配体氧化还原协同方法为解决上述动力学和热力学问题提供了一种可行的方法。加入氧化还原活性配体可以避免一价稀土物种的生成，有望将稀土中心上的还原消除型反应转变为放热反应，并降低反应动力学能垒。在之前的研究工作中，二烯骨架可以接受来自金属或双锂试剂的电子（Chem. Sci.2017,8,6852；Chem. Sci.2018,9,560；J. Am. Chem. Soc.2020,142,10705；Cell Rep. Phys. Sci.2022,3, 100831.）。基于此，他们利用稀土-二烯的氧化还原协同作用，在三价稀土中心上实现了二烯基碳负离子和苄基碳负离子的交叉偶联反应。其中，二烯基碳负离子既是偶联片段，又作为电子储存体（如下图C）。
金属中心上的碳负离子偶联
当脒基镥杂环戊二烯2a与2-甲基吡啶3a反应时，他们意外地得到了C-C交叉偶联产物4a（如下图A）。从2a到4a，发生了C-H键活化及C-C键偶联，可看作是镥杂环戊二烯的1,4-氢烷基化过程。考虑到稀土-碳键的强极性，通过s键复分解的C-H键活化是常见的。然而，根据前面的分析，C-H键活化之后的C-C偶联却是意料之外的。面对这一令人困惑的问题，他们进行了详细的机理实验和理论计算。首先，氘代标记实验证明了吡啶苄位C-H键对丁二烯骨架的加成。随后，通过动力学同位素效应（KIE）的测定，发现该反应在298 K下具有较大的KIE（14.3），这表明反应的决速步为C-H键活化；同时，通过研究KIE与温度的关系，发现C-H键活化步骤存在质子隧穿效应。进一步的计算表明反应主要经历了两步：首先，经由四元环过渡态的C-H键活化得到中间体INT，这一步是决速步；其次，中间体INT中的两个碳负离子偶联，发生形式上的还原消除反应得到产物4a（如下图B）。他们还对交叉碳负离子偶联步骤进行了主作用轨道分析（PIO）。在碳负离子偶联时，电子流向了镥与二烯的组合轨道，这反映了二烯片段既是偶联组分，又作为电子储存体。二烯骨架上的取代基，氮杂芳烃的种类，氮杂芳烃上的取代基和取代模式均可调，表明稀土中心上的交叉碳负离子偶联这一关键基元反应具有好的普适性。
稀土金属中心上的交叉碳负离子偶联
最后，他们实现了稀土介导的1,4-二锂-1,3-丁二烯1与2-烷基吡啶偶联制备吡啶苄位二烯化产物6的一锅三步合成循环（如下图A）。其中，多种不同取代基的双锂化合物均能以中等收率得到最终产物，同时以较高的收率回收脒基二氯化镥。类似地，还开发了用于氮杂芳烃苄位烯丙基化的“半催化”循环，以1a和3a作为模板底物，一锅内循环三次后，能以71%的总收率得到目标产物（如下图B）。合成循环和“半催化”循环的开发，表明稀土中心上的交叉碳负离子偶联具有潜在的合成应用。
合成循环及应用
综上，该工作利用金属-配体氧化还原协同作用，实现了三价稀土中心上基于还原消除型机制的交叉碳负离子偶联反应，并论证了这一新的关键基元反应的普适性和拓展了其在合成化学上的应用，为发展稀土介导的交叉亲核偶联反应提供了新的启示。刘威博士和赵娅琦同学为该文共同第一作者，张文雄教授为通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家****科学基金、基金委重大项目和北京分子科学国家研究中心的资助。特别致谢席振峰教授对稀土金属有机化学课题组（CCREM课题组）的无私帮助和鼎力支持！
链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrp.2023.101479
