一般而言，碳氢键转化反应通常经历两步过程：首先经由碳氢键切断步骤，将底物中的碳氢键转化为活泼中间体（如碳-金属键、碳自由基等）；随后发生中间体的后续转化步骤，得到目标产物。在经典的位点选择性控制模式下，碳氢转化反应的位点选择性主要由碳氢键的切断步骤所控制，即通过生成单一的碳氢切断中间体，来得到单一的碳氢转化产物。北京大学化学与分子工程学院许言研究员课题组认为，如能设法跳出这一经典的选择性调控范式，通过新催化机制设计，在一些底物类别中将碳氢转化反应的位点选择性和碳氢切断步骤的位点选择性相剥离，并将其交由碳氢切断中间体的后续转化步骤所控制，则有望引入一种新型的碳氢转化位点选择性的调控范式，为新颖、高效、高选择性的碳氢键转化反应的开发带来新机会。
近日，该课题组在Nature发表了题为“Functional Group Translocation of Cyano Groups by Reversible C–H Sampling”的研究论文。在这项研究中，他们提出了一种被称为可逆碳氢“采样”策略的新催化模式。如前所述，该模式可将碳氢转化反应中对位点选择性的控制在很大程度上转移到碳氢切断中间体的后续转化步骤，而不是碳氢切断步骤本身。该新模式的关键特征包括一系列可逆氢原子转移配对的构建、一个合适的分子内亲自由基体的引入，以及在此基础上的各反应步骤间的速率调控。其具体实现途径为：首先在反应体系中利用位点选择性控制能力较弱的“攫氢型”氢原子转移催化剂对底物分子中若干位点的相似碳氢键分别进行氢原子攫取，生成一系列碳自由基中间体；同时引入“还氢型”氢原子转移催化循环，以一定（且可调的）速率淬灭这些碳自由基中间体，将其重新转化为反应原料；除此之外，这些碳自由基中间体还可以以各自不同的反应速率发生“后续步骤”，即对分子内亲自由基体的加成反应。在碳氢键的切断、中间体的“回收”和中间体的后续转化这三个步骤之间满足一定的动力学要求的情况下，该碳氢转化反应的位点选择性将受到对位点较为敏感的中间体后续转化步骤（即碳自由基分子内加成步骤）的很大影响。在理想情况下，通过对自由基淬灭速率等的调控，可使得在经由氢原子攫取所得到的一系列中间体中，只有自由基加成速率最快的位点处的碳自由基中间体才可大量向后转化，而其余中间体则被大量淬灭回到反应原料，从而获得反应整体的高位点选择性（图1）。这种可逆的碳氢键“循环采样”的策略可以在无需（或不具备）位点选择性碳氢键切断步骤的情况下实现高位点选择性的碳氢转化反应，为含有多种相似碳氢键的底物的选择性官能化提供了一种新的机理范式。
图1 位点选择性碳氢键转化反应的经典范式与基于可逆碳氢“采样”策略的新模式的对比
作为该课题组围绕这一新型碳氢转化策略的首篇工作，许言课题组在这项研究中实现了一类重要官能团——氰基——的普适性官能团直接转位反应。这一新颖转化除了将官能团移动至分子远端的一个非活化碳氢位点之外，不对反应底物作任何其他改变，代表了一类此前研究较少、具有独特探索价值的反应类型。反应模式层面，这类官能团转位反应和常见的官能团转化反应构成一定互补：后者常常只改变官能团的类型而不改变官能团的位置；而前者则不改变官能团的类型，只调整其在分子中所处的位置。这类反应同时具有高原子经济性（反应前后分子式不变）和氧化还原中性特点，并具有独特的潜在合成学价值，例如有望1）提供分子骨架快速构建的新策略，2）拓展碳氢官能化可有效触及的化学空间，3）应用于天然或易得官能化骨架的后期修饰等（图2）。
图2 不引起分子中其他变化的官能团转位反应的一般反应式和潜在应用
该反应的一般反应式如图3所示，其催化体系由十聚钨酸盐催化剂、大位阻硫酚催化剂以及光照条件等关键要素构成。由于碳自由基对氰基的分子内加成以生成五元环中间体为最快，因此该反应在所有例子中均呈现优异的1,4-转位选择性。在很多底物中，这一独特的碳氢选择性可突破经典的碳氢键转化反应模式中固有的位点选择性限制，在含有8个相似-CH2-位点的长烷基链底物中也能精准实现氰基从1号位向4号位的迁移。该项研究深入探索了链状底物中的氰基转位反应以及环状底物中的氰基“跨环”转位反应，并通过一系列后续研究展示了方法的合成学价值，包括将常规的碳氢键氰基化反应与氰基转位反应串联使用以获得新颖的碳氢衍生物、利用氰基转位反应实现活性分子中间体的简洁合成、以及在更复杂分子结构中的进一步应用等。这项工作是许言课题组围绕新型氢原子转移催化这一研究目标的探索方向之一。目前，课题组正积极围绕其他类型的官能团转位反应和可逆碳氢“采样”策略的其他应用场景展开进一步探索。
图3 基于可逆碳氢“采样”策略的氰基直接转位反应：一般反应式、底物范围和应用展示
该工作的共同第一作者为北京大学化学与分子工程学院博士研究生陈垦、曾庆瑞，研究生解龙欢和本科生薛子晟为该工作作出了贡献，王剑波教授为共同作者，许言为通讯作者。项目得到国家自然科学基金委、北京分子科学国家研究中心以及北京大学李革赵宁生命科学青年研究基金的资助与支持。
