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研究团队在中国肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）队列中发现了CLCC1基因的相关性及致病罕见突变。通过单通道电生理、钙成像、突变敲入小鼠的病理学检测等一系列实验，研究证实CLCC1致病突变的功能及致病机制，并提示CLCC1可能是一个新的ALS致病基因。本研究首次探索了CLCC1在内质网相关功能的异常机制，以及为ALS治疗提供了新的机制，作为研究亮点（Research Highlight），本研究成果被重点推荐，体现了重要的科研价值。
研究成果得到Cell Research当期的Research Highlight推荐
ALS是一种主要累及大脑皮层、脑干和脊髓运动神经元的快速进行性致死性神经系统变性疾病。ALS的年发病率约为1.89/10万，患病率为5.2/10万，发病年龄多为60岁左右，男女比例约为1.5:1。60%以上的患者在出现症状后3—5年内出现呼吸肌麻痹直至呼吸衰竭死亡。约有10％的ALS病例都属于家族性ALS（familial ALS，fALS），其余为散发性病例（sporadic ALS，sALS）。
尽管迄今为止已经发现约50种基因与ALS发病相关，ALS发生发展的机制尚不完全清楚，而神经炎症机制同ALS之间的联系越发明确，并带来了可能有效的治疗方式。
近年来，高通量、跨全基因组DNA测序、甲基化、表达芯片数据的产生和生物信息学、遗传统计学方法的革新（如基因变量负担分析等关联分析法）也极大地推动ALS的研究。这对揭示ALS病理过程中的精确分子机制、设计合理的治疗药物、提高治疗水平以及判断预后，产生了重要影响。
研究团队在中国ALS队列中发现了CLCC1与ALS的相关性，并且发现了相关罕见突变（包括CLCC1.p.W267R、p. K298A和p.S263R）。其中，S263R突变在两个没有亲缘关系的病人中被发现。值得一提的是，W267和S263相对保守，存在于同一个alpha螺旋，都突变为赖氨酸，提示ALS的W267R和S263R突变对CLCC1功能的影响可能是相似的。
通过单通道电生理、钙成像、突变敲入小鼠的病理学检测等一系列实验，证实S263R和W267R为功能缺失的突变。低剂量腹腔注射衣霉素（Tunicamycin，一种诱导内质网应激药物）能在CLCC1突变敲入小鼠的脑中引起神经元的内质网胁迫，而同样浓度的衣霉素不能在正常小鼠脑内引发内质网胁迫，表明CLCC1的ALS突变可能通过削弱病人应对胁迫的能力而致病。
在K298A、S263R和W267R三个突变敲入小鼠品系中，突变的CLCC1蛋白会发生泛素化依赖的降解，提示ALS突变的CLCC1不能有效组装到CLCC1通道多聚体中而降解。
在脊髓ChAT+运动神经元中条件性敲除CLCC1，引起运动神经元大量死亡，运动神经元内质网胁迫，和ALS特征性病理，包括TDP-43蛋白出核和TDP-43泛素化聚集。
以上结果首次将CLCC1的突变与ALS联系起来，并提示CLCC1可能是一个新的ALS致病基因。
该研究首次证实了CLCC1是内质网定位的氯离子通道的孔道形成组分；CLCC1可能是业内长期寻找的内质网阴离子通道成分，通过2Ca2++Cl-=3K+的方式平衡钙释放所造成的电势和渗透压的变化；通过与临床医生的合作，首次提出CLCC1是一个新的ALS致病基因，并通过研究CLCC1的功能缺失提出ALS致病的新机制。
内质网定位的阴离子通道CLCC1/ERAC1调节内质网离子稳态
清华大学生命科学学院/生命科学联合中心毕业生郭亮博士，中科院上海药物所毛琼蕾博士，北京大学第三医院何及副主任医师是论文的并列第一作者，樊东升、高召兵、贾怡昌是并列通讯作者。
团队合影
作者介绍：
共同第一作者
何及，北医三院神经内科副主任医师、副教授、硕士生导师，主要研究方向：脑血管疾病、神经系统变性病
并列通讯作者
樊东升，北医三院神经内科主任、教授、研究员、博士生导师，主要研究方向：神经系统变性病
