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化学学院雷晓光课题组完成vermisporin等天然产物的首次全合成

本站小编 Free考研考试/2023-11-25

细菌的耐药性问题一直以来都是困扰着全世界的一大健康难题,而开发新型抗生素将在一定程度上帮助人们解决这一问题。20世纪90年代,日本科学家在名为茎点霉属(Phomasp.)的真菌中分离得到了vermisporin等几种具有抗菌活性的物质。这些真菌的代谢产物具有优异的抗革兰氏阳性菌和抗厌氧菌的活性,以vermisporin为例,它对于猪痢疾密螺旋体的最低抑制浓度(MIC)为0.05 μg/mL。
Vermisporin等天然产物具有一个四胺酸杂环的结构和比较罕见的顺式十氢化萘骨架,如何构建该顺式十氢化萘骨架是一大难点。此外,vermisporin、AB4015-A/PF1052、AB4015-L、AB4015-A2还拥有一个面朝分子内侧的环氧基团。(图1)
近日,北京大学化学与分子工程学院雷晓光课题组以“Total Synthesis of Diverse Tetramic Acid Bearing cis-Decalin Natural Products”为题,在Angew. Chem. Int. Ed.杂志上报道了vermisporin等天然产物的首次全合成。该工作运用分子内Diels-Alder反应(IMDA)实现了核心的顺式十氢化萘骨架的构建,其他关键步骤包括分子内邻近官能团导向的环氧化反应、氨解-Dieckmann缩合一锅法合成四胺酸杂环等(图1)。


图1 Vermisporin等天然产物的结构及其逆合成分析
首先,以已报道的光学纯的Weinreb酰胺9为原料,通过Julia烯基化、烯基锂试剂进攻,可以得到IMDA反应的前体8。在二甲基氯化铝的催化下,8经由一个非对映选择性的IMDA反应得到产物7。该IMDA反应的立体选择性来自于具有能量优势的endo-船式过渡态TS-15。随后,利用Wittig反应、邻硝基苯磺酰肼(NBSH)还原构建出顺式十氢化萘环上的第二个甲基。接下来,通过差向异构化以及一系列的氧化态和保护基的调整,可以得到醛19。使用Bestmann-Ohira试剂对19进行炔基化,通过双甲基化、硅保护基脱除以及Dess-Martin氧化,可以得到醛6,其绝对构型由单晶x-射线衍射实验确认(图2)。

图2 关键中间体醛6的合成路线
从醛6出发,通过Aldol反应、Dess-Martin氧化反应得到二羰基化合物23,然后利用氨解-Dieckmann缩合一锅法合成四胺酸杂环,得到AB4015-B。而由于vermisporin等天然产物中的环氧基团是朝向分子内侧的,直接使用23或AB4015-B进行环氧化并不能得到目标产物。受醛6的单晶结构的启发,通过分子内邻近官能团导向的策略,使用羟溴化反应、PDC氧化反应构建出溴代内酯26,再通过和乙酸甲酯发生Claisen缩合和分子内SN2反应,得到装载了环氧的二羰基化合物27。最后通过相似的氨解-Dieckmann缩合一锅法合成四胺酸杂环,完成了对vermisporin、AB4015-A/PF1052、AB4015-L和AB4015-A2的全合成(图3)。


图3 Vermisporin等天然产物的合成
综上所述,雷晓光课题组基于分子内Diels-Alder反应的策略,实现了vermisporin等天然产物的首次高效全合成。该合成工作将有利于推动基于此结构的新型抗生素的开发。
该论文共同第一作者是雷晓光课题组的博士研究生董浩然、胡大超和已毕业的博士研究生洪本科,雷晓光课题组的王进博士也对于该工作做出了重要贡献。雷晓光教授为该论文的通讯作者。该工作得到国家自然科学基金、北京市卓越青年科学家计划、北京分子科学国家研究中心、北大-清华生命科学联合中心的资助。

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    本站小编 Free壹佰分学习网 2022-09-19