hCINAP是一种高度保守的具有ATPase活性的腺苷酸激酶，在p53信号通路、NF-κB信号通路、核糖体组装及Cajal Body形成等生理过程中发挥着精细的调控作用。前期研究发现，hCINAP的小鼠同源基因mCINAP的敲除会导致小鼠胚胎致死，对其分子机制的探讨发现hCINAP缺失后导致YAP1过度激活，并进一步鉴定到hCINAP与YAP1的重要调控因子NEDD4相互作用。因为YAP1在胚胎发育等过程中发挥重要作用，YAP1的激活能够促进外胚层的分化、抑制中内胚层分化，研究人员对hCINAP是否通过调控YAP1活性调控胚胎发育进行了深入研究。结果发现在血清饥饿刺激条件下，NEDD4的WW结构域驱动其在细胞质中发生相分离，并且NEDD4的相分离颗粒中募集了激酶NLK及YAP1蛋白，从而促进NLK催化的YAP1 S128磷酸化，并提高YAP1的活性。而hCINAP通过与NEDD4相互作用抑制NEDD4发生相分离，并进一步降低YAP1 S128磷酸化水平，抑制YAP1活化。拟胚体实验结果表明，mCINAP缺失促进外胚层分化，抑制内胚层分化，这一现象可以被共敲除NEDD4所抑制。同时，他们还鉴定了hCINAP的上游调控因子OTUB1，发现作为hCINAP的去泛素化酶，OTUB1以酶活依赖的形式去除hCINAP K26/115/137的泛素化修饰来维持其稳定性。综上，该研究阐明了hCINAP及NEDD4协同调控胚层分化的机制。
hCINAP调控胚层分化示意图
郑晓峰课题组博士研究生诸葛瑞鹏为文章的第一作者，郑晓峰为文章的通讯作者。北大生命科学学院博士生王超、王洁、廖礼铭和已毕业博士于书玉也在该课题中作出了重要贡献。该研究得到国家自然科学基金重点项目、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、生命科学学院、生命科学学院仪器中心以及凤凰平台的大力支持。
