2023年1月2日,李川昀团队与中国科学院动物研究所胡宝洋教授团队合作,揭示U1等顺式元件介导的RNA出核是区分mRNA(蛋白编码基因产物)和lncRNA(非编码基因转录产物)的核心屏障,而自然选择通过控制发生在这些核心元件上的突变,维持两类RNA分子在核、质定位上的界限。在偶然情况下,某些发生在lncRNA基因上的突变,可以促进这些lncRNA出核并翻译,而仅当翻译出的蛋白对于该物种具有适应性的新功能时,这些突变被固定,从而促成一个全新的蛋白编码基因:这些新基因就像成功的“偷渡者”一样,由于其具备新的适应性功能,因此成功地跨越了两类分子之间的界限,进而表现出“起源即有功能”的预适应特征(preadaptation)。进一步地,研究者结合人源类脑器官模型和转基因小鼠模型,对一例以上述模式起源的新基因开展了功能研究,揭示了该基因在促进人脑增大等人类适应性演化中的关键作用。
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人类特有新基因的“偷渡者”起源模型
研究结果以题为“De novo genes with an lncRNA origin encode unique human brain developmental functionality”的长文形式在Nature Ecology & Evolution杂志在线发表。Nature Ecology & Evolution同期发表题为“De novo gene increases brain size”的评论文章,称赞该文开拓性地揭示了RNA processing在新基因产生中的作用(“a pioneering illustration of the importance of RNA processing in de novo gene origination”)。1月5日,Science杂志发表题为“Human gene linked to bigger brains was born from seemingly useless DNA”的评论文章,并采访了该领域多位知名****,对该文进行了解读。
总之,该论文明确了U1等顺式元件介导的出核是区分mRNA和lncRNA两类RNA分子的核心屏障;解答了为何这些起源自lncRNA的人类新基因表现出“起源即有功能”的特征;并首次从实验科学角度明确了一例人科特有denovo新基因在调节人脑早期发育中的生物学功能,为理解“人之所以为人”的分子基础提供了重要例证。
李川昀课题组长期运用恒河猴作为人类近缘模式动物的优势,开展基因组学与生物信息学研究。他们精细解读了猴基因组与转录组(Briefings in Bioinformatics,2021;Molecular Biology and Evolution,2014,2016),构建了权威的“一站式”猴基因组知识库RhesusBase(Nucleic Acids Research,2013),并开展了一系列以猴为角度,探究人类演化与疾病的特色工作(Genome Biology,2021;PNAS,2018;Nature Communications, 2018;Molecular Biology and Evolution,2015,2017;PLOS Genetics,2012,2014,2015),为本项工作的顺利完成奠定了基础。
北京大学未来技术学院特聘副研究员安妮博士、博士生张杰,中科院动物研究所莫凡博士,以及北京大学未来技术学院栾绪科博士(已毕业)为本文的共同第一作者。李川昀和胡宝洋为本文通讯作者。本研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金委、北京脑科学与类脑研究中心等经费支持。