多取代的六元环骨架是药物分子和活性天然产物中常见的结构单元。近年来，手性环己烷的合成研究受到学术界和制药工业界的广泛关注。狄尔斯-阿尔德反应（Diels-Alder reaction，简称D-A反应）即共轭双烯（二烯体）与取代烯烃（亲二烯体）之间发生的[4+2]环加成反应，是合成化学中构建六元环骨架最常用的方法之一，其已经在天然产物全合成中得到了广泛运用。但传统的不对称D-A反应在立体选择性以及反应模块性方面存在明显的不足，这极大地限制了其在药物合成上的应用。
鉴于酶催化往往具有高效、绿色的特点，近年来对于D-A反应酶的挖掘和工程化改造受到广泛关注。北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授课题组在此前的工作中，从桑树中发现了首例催化分子间endo或exo选择性D-A反应的酶（MaDAs），并对其催化机理，底物范围进行了深入研究，为进一步对该家族的酶工程改造奠定了基础（Gao et al, Nature Chemistry2020, 12, 620；Gao et al, Nature Catalysis2021, 4, 1059）。
2022年11月16日，雷晓光课题组以“Diversity-oriented synthesis of cyclohexenes by combining enzymatic intermolecular Diels-Alderreactions and decarboxylative functionalizations”为题，在Chem Catalysis上报道了针对D-A酶MaDA1的蛋白工程改造，并通过将酶催化的D-A反应与金属催化脱羧官能团化反应巧妙结合，利用生物催化与化学催化相辅相成和优势互补的特点，实现了环己烯骨架的多样性导向、精准合成。该研究工作为结构多样的六元环骨架的合成提供了新的思路，拓展了酶催化的应用范围（图1）。

图1.化学酶法策略实现手性环己烯骨架的高效多样性合成
在该研究中，雷晓光课题组北京大学“博雅博士后”王进博士为第一作者，雷晓光以及雷晓光课题组特聘副研究员高磊博士为共同通讯作者。雷晓光课题组的博士研究生杨军、郭念昕和丁琪在蛋白表达方面提供了帮助；博士研究生柯瀚、汤汝尧和本科生胡康德龙在底物合成和消旋体产物合成上提供了帮助。该工作得到国家自然科学基金，国家科技部重点研究发展计划，北京市“卓越青年科学家计划”，北京分子科学国家研究中心，北大-清华生命科学联合中心等多个国家重大科研项目和研究机构的资助。雷晓光课题组所开展的化学酶法合成研究工作也得到了瑞士诺华制药公司的资助。