T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是血液系统常见恶性肿瘤，虽然联合化疗大大改变了T-ALL的疗效，但仍有20%儿童和50%成人患者死于这种疾病。对T-ALL驱动基因及异常信号通路的鉴定将会推动对其病理机制的了解，为制定更精准T-ALL诊疗方案提供重要依据。北京大学吴虹教授联合中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）竺晓凡教授团队和北京大学人民医院黄晓军教授、张乐萍教授团队完成165例T-ALL样本的外显子组测序和转录组测序，绘制了不同分子亚型T-ALL的突变图谱并对突变与临床预后进行了关联分析，证实不同分子亚型的偏好性突变同预后显著相关，并为T-ALL靶向治疗提供潜在靶点。研究结果于2022年2月4日以“Integrated Genomic Analyses Identify High-Risk Factors and Actionable Targets in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia”为题发表在Blood Science上。

本研究在165例样本中共检测出47个高频驱动基因突变及156个基因融合。结合转录谱和基因融合信息，研究人员将T-ALL分为LOM2/LYL1、HOXA、TLX和 TAL 四种亚型并研究了不同分子亚型的突变偏好性。其中RAS通路突变主要发生在非TAL亚型中，而PTEN通路突变主要发生在TAL亚型中。结合临床数据，研究人员通过生存分析进一步发现RAS通路突变与非TAL亚型不良预后相关，PTEN突变则与TAL亚型患者不良预后相关。尤为重要的是，应用人源化T-ALL小鼠模型，研究人员证实ERK抑制剂可以有效清除具有RAS信号通路突变的T-ALL细胞，显著延长小鼠生存期。该研究为靶向药物应用于T-ALL临床治疗提供重要理论依据，有望通过临床分型改善T-ALL患者的临床疗效。
吴虹、竺晓凡、黄晓军和张乐萍四位教授为本文的共同通讯作者。吴虹实验室已毕业博士研究生祝海川博士（目前就职于武汉科技大学），博士研究生董冰洁和中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）张英驰副研究员为本文共同第一作者。该研究得到北大-清华生命科学联合中心、国家自然科学基金委以及细胞增殖与分化教育部重点实验室的资助。

上：与生存期相关的临床因素和突变信息；左下：非TAL亚型中RAS信号通路突变与患者预后的相关性；右下：TAL亚型中PTEN突变与患者预后的相关性