2020年4月20日，《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表了北京大学生命科学学院吴虹课题组的研究论文：TRIM21 and PHLDA3 Negatively Regulate the Crosstalk between the PI3K/AKT Pathway and PPP Metabolism（TRIM21和PHLDA3抑制PI3K/AKT信号通路和PPP代谢间的相互作用）。

PI3K/AKT信号通路是人类肿瘤中激活频率最高的通路之一。目前许多研究已经揭示了PI3K/AKT信号通路对肿瘤代谢的调控，但是代谢对于PI3K/AKT信号通路是否存在反馈调控，尚且知之甚少。该研究揭示了TRIM21和PHLDA3作为负调控因子，调控PI3K/AKT信号通路和戊糖磷酸代谢通路之间的相互作用。PI3K/AKT的激活通过抑制G6PD E3连接酶，TRIM21，促进PPP限速酶G6PD的蛋白稳定性和PPP代谢。PPP代谢物也可以反馈阻断AKT的抑制蛋白PHLDA3的表达，促进AKT的激活和肿瘤代谢重编程。 敲除TRIM21或PHLDA3负调控因子均可促进这种相互调控， 进而加速细胞增殖。重要的是， PTEN缺失的肿瘤细胞和小鼠模型均对PPP的抑制高度敏感，说明即使在PI3K持续性激活的肿瘤细胞中，PPP对维持AKT的活性仍然起到重要作用。该研究指出，抑制相互作用中的正调控因子， 例如PI3K/AKT, G6PD和核苷酸合成， 可能对靶向治PTEN缺失或PI3K/AKT激活的肿瘤有重要意义。其负调控因子，例如TRIM21和PHLDA3，可能对肿瘤发展和药物耐受有重要作用。

PI3K/AKT信号通路与PPP代谢之间相互调控模式图
北大-清华生命科学联合中心（CLS）程洁博士为本文第一作者、吴虹课题组的黄艳博士和北京大学化学与分子工程学院（CCME）张新祥课题组的张晓辉博士为该论文共同第二作者。北京大学生命科学学院细胞与发育教育部重点实验室讲席教授，吴虹为该论文通讯作者。该研究项目得到了北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心和北京未来基因诊断高精尖创新中心研究基金支持。