酰胺是合成化学中的核心官能团，它不但能够介导多样性杂环骨架的构建，亦广泛存在于生物活性分子及药物骨架中。其中，利用手性酰胺片段修饰的多肽可以降低其极性，提高代谢稳定性及穿膜性，成为一类重要的天然氨基酸残基替代单元。β-手性酰胺化合物通常通过强还原性条件制备：有机金属试剂的不对称迈克尔加成，或是不饱和酰胺的不对称氢化反应，对含有金属配位能力的杂原子底物的反应适用性低。
北京大学深圳研究生院黄湧课题组致力于发展仿生质子迁移策略，通过对“最小亲电试剂”——质子的精准时空调控，发展高效手性片段的合成。此前，该课题组基于这一思路，发展了基于质子迁移催化的首个氮杂卡宾“非共价催化模型”，成功实现了碳-碳、碳-硫及碳-氮键的不对称构建（Nat. Commun. 2014, 5, 3437; Chem. Sci. 2015, 6, 4184; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 15414）。在此基础上，研究小组进一步发展了不对称β-质子化反应，实现了烯醛的不对称氢酯化反应（J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7045; Chem. Commun., 2018, 54, 1473）。近日，研究团队为了解决碱性胺对质子迁移的干扰问题，设计了“瞬间稳态酰胺中间体”（transient acyl trap），发展了基于氮杂卡宾催化的仿生不对称质子迁移，高效构建了β-酰胺等一系列手性羧酸衍生物，成果在线发表于《德国应用化学》，题为“Enantioselective hydroamidation of enals by trapping of a transient acyl species”（Angew. Chem. Int. Ed. 2018. DOI: 10.1002/anie.201803556）。





“瞬间稳态”的不对称质子迁移策制备β-手性羰基化合物
为了同时获得高不对称β-质子化和具有一定稳定性的活性酰基中间体，反应体系对“瞬间稳态”试剂的酸性和亲核性有着严格的要求。通过系统的反应变量研究，研究小组发现，以氨基茚醇衍生的三氮唑为卡宾前体，桥头胺盐为质子梭，咪唑（或者咔唑）为“瞬间稳态”试剂，能够获得具有高度光学活性的β-手性酰基“稳态”中间体，并可以被脂肪胺、芳香胺、肼、酰肼、醇、过氧醇、酚、水及硫醇等一系列亲核试剂原位捕获，生成广泛的β-手性羧酸衍生物。这些产物可以迅速构建手性杂环片段，并对多肽进行N端修饰。





氮杂卡宾介导的不对称氢化酰胺化
以上工作由北京大学深圳研究生院黄湧教授/陈杰安副研究员与南京大学赵劲教授共同指导，由博士研究生袁鹏飞完成，依托于省部共建肿瘤化学基因组学国家重点实验室，得到了国家自然科学基金委员会、中国博士后特别资助项目以及深圳市科技创新委员会的资助。（文/陈杰安 袁鹏飞）
编辑：山石