戴树全, 喻茂文, 李珺, 廖常丽, 唐艳, 刘千国, 张娅萍
金堂县第一人民医院/四川大学华西医院金堂医院 超声医学科, 四川 成都 610400
2019-08-21 收稿, 2019-10-23 录用
基金项目: 国家高技术研究发展计划（863计划）子课题（2014AA022304）
^*通讯作者: 喻茂文

摘要: 本研究旨在分析NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）患者TE（瞬时弹性成像技术）成像特点与其病情严重程度及胰岛素抵抗的关系。通过选择我院NAFLD患者112例，健康体检的患者108例，对比两组患者基线资料，将NAFLD患者根据病情分组并对比相关资料。研究表明NAFLD组患者肝功能、血清胰岛素、HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）显著高于对照组，差异显著（P < 0.05）。随着脂肪肝严重程度增加，患者普遍年龄增高，男性多于女性，肝脏硬度、肝功能、胰岛素相关指标均明显上升，差异显著（P < 0.05）。ROC曲线分析表明CAP（受控衰减参数）对轻度、中度和重度NAFLD均有较高的诊断价值，灵敏度分别为0.865、0.861、0.931，特异度分别为0.614、0.819、0.822。随着NAFLD病情严重程度的加重，CAP与HOMA-IR值均升高，呈显著正相关（r=0.536，r=0.479）。据此可推断NAFLD患者的TE成像特点与不同程度NAFLD密切相关，胰岛素抵抗可临床辅助诊断NAFLD。
关键词: 非酒精性脂肪性肝病瞬时弹性成像技术胰岛素抵抗
Study on the Relationship between the Characteristics of TE Imaging, Severity and Insulin Resistance in Patients with NAFLD
DAI Shuquan, YU Maowen, LI Jun, LIAO Changli, TANG Yan, LIU Qianguo, ZHANG Yaping
Department of Ultrasound, First People's Hospital of Jintang County/Jintang Hospital, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610400, Sichuan, P. R. China
^*Corresponding author: YU Maowen
Abstract: The purpose of this study is to analyze the relationship between the imaging characteristics of TE(transient elastography) in patients with NAFLD(non-alcoholic fatty liver disease) and their severity and insulin resistance. We chose 112 patients with NAFLD and 108 patients with health check-up, compared the baseline data of the two groups of patients, and grouped the patients with NAFLD according to the condition and compared the relevant data.Research shows that the liver function, serum insulin, HOMA-IR(insulin resistance index) were significantly higher in the NAFLD group than in the control group (P < 0.05). With the increase of fatty liver severity, the general age of patients increased, more men than women, liver hardness, liver function, and insulin-related indicators all increased significantly, with significant differences (P < 0.05). The ROC curve analysis showed that CAP(controlled attenuation parameter) had high diagnostic value for mild, moderate and severe NAFLD, with sensitivity of 0.865, 0.861, 0.931, and specificity of 0.614, 0.819, and 0.822, respectively. With the aggravation of severity's condition in NAFLD, the CAP and HOMA-IR values increased significantly and were positively correlated(r=0.536, r=0.479).The TE imaging of NAFLD patients is closely related to the severity of NAFLD. Insulin resistance can also be clinically assisted in the diagnosis of NAFLD.
Key words: non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD)transient elastography(TE)insulin resistance(IR)
非酒精性脂肪肝(NAFLD)是世界范围内最常见的疾病之一，是因肝脏脂肪堆积过多而引起的慢性肝脏疾病，在一般人口中的估计流行率为10%~24%，在患有2型糖尿病或代谢综合征(如中心性肥胖、胰岛素抵抗等)的人群中更常见，且50%以上存在非酒精性脂肪肝的患者可进展为肝纤维化、肝硬化，甚至是肝细胞癌^{[1, 2]}。近几年，NAFLD患病率逐年上升，其发病平均年龄在40~60岁，但随着儿童肥胖症的流行，现已逐渐年轻化，早期的诊断和治疗至关重要^[3]。目前，NAFLD诊断的“金标准”是肝脏活检，但在大量高危患者中进行肝活检是不可行的，侵入性检查可对患者机体造成一定的损伤，因此，选择一种简单、方便、成本效益高、无创性的检测方法是非常迫切的，瞬时弹性成像技术(TE)是美国肝脏病研究协会(AASLD)推荐的评估肝脏疾病的重要手段，因其具有简便、快捷、无创、安全性和准确性高等多种优势而在临床上广泛应用^{[4, 5]}。本文主要探讨NAFLD患者TE成像特点，并分析其与患者病情严重程度以及胰岛素抵抗之间的关系。
1 资料与标准选择2017年2月~2019年6月在我院进行体检的人群，选择经超声诊断的非酒精性脂肪肝患者112例，设为NAFLD组，另选择同期在本院进行健康体检的患者108例，设为对照组。NAFLD组，男53例、女59例，年龄(54.47±10.12)岁；对照组，男52例、女56例，年龄(53.89±10.03)岁。两组患者间性别、年龄差异无统计学意义，具有可比性。
纳入标准：①NAFLD组患者符合NAFLD诊断标准^[6]；②超声检查肝脏的近场回声较脾脏、肾脏弥漫性增强；肝脏管道结构紊乱；肝脏的远场回声衰减(以上异常具备任意两项或以上)。
排除标准：①合并有严重的冠心病、糖尿病、高血压等慢性基础性疾病；②长期酗酒史；③妊娠状态或哺乳期妇女或未成年人；④明确有病毒性肝炎、自身免疫性肝脏疾病、药物性肝病、失代偿期肝病、代谢性肝病等肝脏疾病；⑤艾滋或梅毒患者。
2 方法所有入选患者均常规测量身高体重，计算BMI(体重指数)指数，空腹抽血检查(包括肝功能、血常规、血脂、甲胎蛋白、血清胰岛素等)，肝脏CT和瞬时弹性成像检查。
2.1 肝脏CT脂肪肝诊断标准选取门静脉主支进入肝脏时的层面，测量肝脏、脾脏CT值，并按照其比值确定，1.0≤无脂肪肝，0.7＜轻度脂肪肝＜1.0, 0.5＜中度脂肪肝≤0.7，重度脂肪肝≤0.5。
2.2 血清学检查方法所有患者采血前一晚10:00以后禁食禁水，晨起抽空腹血，采用全自动生化分析仪和相关配套试剂检测肝功能等相关指标，操作过程严格按照操作规程进行。
2.3 瞬时弹性成像检查采用迈瑞公司提供的DC-85测量仪测量肝脏硬度以及CAP(受控衰减参数)，按照用户说明手册进行操作。
2.4 统计学处理采用SPSS 22.0软件进行数据处理，以(x±s)表示定量资料，以t检验进行组间比较，以百分率表示计数资料，并以卡方检验进行组间比较，采用Spearman相关分析对CAP、HOMA-IR与NAFLD病情严重程度的相关性进行分析，均以P＜0.05表示差异显著。
3 结果3.1 脂肪肝组与健康对照患者基线资料比较两组患者年龄、性别比例、CAP、BMI、WBC(白细胞)、HGB(血红蛋白)、PLT(血小板)、TG(甘油三酯)、GHOL(胆固醇)、FBG(空腹血糖)、AFP(甲胎蛋白)等指标差异无统计学意义(P＞0.05)；NAFLD组AST(谷草转氨酶)、ALT(谷丙转氨酶)、肝脏硬度、血清胰岛素、HOMA-IR显著高于对照组，差异显著(P＜0.05)。数据见表 1。
表1

表 1 脂肪肝组与健康对照患者基线资料比较 指标 对照组(n=108) NAFLD组(n=112) t/χ2 P 年龄(岁) 53.89±10.03 54.47±10.12 0.427 0.670 男/女(例) 56/52 59/53 0.02 0.902 肝脏硬度/kPa 9.58±0.99 10.01±1.13 2.998 0.003 CAP(dB·m-1) 263.15±37.13 267.88±36.42 0.954 0.341 BMI/(kg·m-2) 28.21±3.64 28.79±3.71 1.170 0.243 WBC/(109 L-1) 6.44±1.52 6.77±1.63 1.552 0.122 ALT/(U·L-1) 25.67±4.69 52.31±8.88 30.597 0.000 AST/(U·L-1) 22.03±1.32 34.67±3.31 37.444 0.000 TG/(mmol·L-1) 1.98±0.49 2.09±0.52 1.614 0.108 GHOL/(mmol·L-1) 4.92±1.03 4.95±1.11 0.208 0.836 FBG/(mmol·L-1) 5.07±0.76 5.27±0.88 1.801 0.073 FINS/(mIU·L-1) 4.71±2.59 8.02±3.13 8.558 0.000 AFP/(ng·mL-1) 2.86±0.88 2.74±0.91 0.994 0.321 HOMA-IR 1.19±0.49 1.91±0.66 9.209 0.000

表 1 脂肪肝组与健康对照患者基线资料比较

3.2 不同程度脂肪肝组之间相关指标比较不同程度脂肪肝患者之间性别比例、年龄、肝脏硬度、CAP、HGB、ALT、AST、FINS和HOMA-IR均差异显著(P＜0.05)。见表 2。
表2

表 2 不同程度脂肪肝组之间相关指标比较 指标 轻度NAFLD组(n=31) 中度NAFLD组(n=36) 重度NAFLD组(n=45) F/χ2 P 年龄(岁) 49.12±8.17 54.03±7.79 55.13±6.98 6.151 0.003 男/女(例) 11/20 19/17 29/16 6.180 0.046 肝脏硬度/kPa 8.64±1.63 10.11±1.71 11.02±1.89 16.719 ＜0.05 CAP(dB·m-1) 251.01±36.62 263.07±33.49 279.79±33.36 628.484 ＜0.05 BMI/(kg·m-2) 27.76±3.63 28.03±3.74 28.99±3.57 1.240 0.293 WBC/(109·L-1) 6.54±1.56 6.73±1.61 6.82±1.59 0.288 0.750 ALT/(U·L-1) 48.13±8.72 51.19±8.91 53.58±8.34 3.663 0.029 AST/(U·L-1) 32.16±3.13 33.97±3.41 35.08±3.32 7.200 0.001 TG/(mmol·L-1) 1.99±0.59 2.13±0.49 2.07±0.51 0.588 0.557 GHOL/(mmol·L-1) 4.87±1.13 5.02±1.09 4.97±1.12 0.155 0.856 FBG/(mmol·L-1) 5.20±0.79 5.31±0.87 5.26±0.89 0.137 0.872 FINS/(mIU·L-1) 7.34±2.34 8.04±2.92 8.79±2.26 3.108 0.049 AFP/(ng·mL-1) 2.69±0.90 2.76±0.93 2.78±0.92 0.092 0.912 HOMA-IR 1.61±0.42 1.89±0.64 2.31±0.58 14.936 ＜0.05

表 2 不同程度脂肪肝组之间相关指标比较

3.3 CAP对不同程度脂肪肝诊断价值比较分别采用ROC曲线分析TE成像对轻度、中度、重度NAFLD患者的诊断价值，结果表明CAP对轻度、中度和重度NAFLD均有较高的诊断价值，灵敏度分别为0.865、0.861、0.931，特异度分别为0.614、0.819、0.822。见表 3、图 1~3。
表3

表 3 CAP对不同程度脂肪肝诊断价值比较 评价模型 AUC(95%CI) 最佳截断值(dB/m) 灵敏度 特异度 阳性预测值/阴性预测值 阳性似然比/阴性似然比 Z值 P值 轻度NALFD 0.769(0.648-0.889) 239 0.865 0.614 0.50/0.86 2.29/0.17 4.57 0.000 中度NAFLD 0.887(0.799-0.967) 268 0.862 0.819 0.79/0.82 5.01/0.14 9.05 0.000 重度NAFLD 0.937(0.880-0.995) 270 0.931 0.822 0.81/0.94 5.49/0.03 14.33 0.000 注: 95% CI，95%可信区间; Z = AUC面积差/标准误

表 3 CAP对不同程度脂肪肝诊断价值比较

图 1

图 1 CAP诊断轻度NAFLD的ROC曲线

图 2

图 2 CAP诊断中度NAFLD的ROC曲线

图 3

图 3 CAP诊断重度NAFLD的ROC曲线

3.4 CAP及胰岛素抵抗与病情严重程度的相关性分析CAP与NAFLD病情严重程度呈显著正相关(r=0.536)；HOMA-IR与NAFLD病情严重程度呈显著正相关(r=0.479), 见表 4。
表4

表 4 CAP及胰岛素抵抗与病情严重程度的相关性分析 指标 Spearman相关系数(r) P CAP 0.536 0.000 HOMA-IR 0.479 0.000

表 4 CAP及胰岛素抵抗与病情严重程度的相关性分析

4 讨论NAFLD是全球最常见的肝脏疾病，影响约17%~46%的成年人，根据组织学分析，其特点是肝脏脂肪堆积过多，肝细胞脂肪变性超过5%，且伴有胰岛素抵抗，临床以肝脏转氨酶的升高和(或)超声检查异常为主要表现，随着发病时间的增长，可显著增加患者罹患肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌的风险。
有研究表明，胰岛素抵抗是NAFLD发病的重要因素^{[7, 8]}。肝脏是合成脂肪和糖异生的重要场所，当患者发生胰岛素抵抗时，机体内脂肪酸出现代谢失衡，甘油三酯合成过多且无法及时输出，进而堆积于肝脏，导致肝脏出现脂肪变性。目前，肝活检被认为是一种安全的手术方法，已用于肝脏一级的筛选、评分和解释，可辅助临床医生明确患者病情诊断，但由于是侵袭性检查，它可能伴随着一些不良反应，包括疼痛、感染、出血等^{[9, 10]}。TE是一种新的声波测量成像技术，通过测量肝硬度判断肝纤维化分期，检查快速便捷，近年来探头的更新研制大大降低了体重指数(BMI)>28 kg/m²患者的检查失败率，在临床广泛使用^[11]。Koch等^[12]通过对非酒精性脂肪肝的诊断研究发现，TE对NAFLD有着较高的敏感性，诊断准确率高，可辅助临床医师对病情分期作出准确判断。本研究中，健康人群与NAFLD组患者对比发现，NAFLD患者肝功能指标、肝脏硬度以及胰岛素水平较正常人有明显差异，且随着脂肪肝程度的增加，患者年龄普遍偏高，男性多于女性，肝脏硬度、肝功能指标以及胰岛素水平均明显升高，同时发现，CAP对轻度、中度和重度NAFLD均有较高的诊断价值，且随着病情严重程度的加深，CAP的值也逐渐升高。
目前，“二次打击”(two-hit hypothesis)学说在NAFLD发病机制中广受关注：当机体出现胰岛素抵抗时，肝内脂质过度蓄积，人体内源性细胞损害因子致敏性提高，此为第一次打击，与此同时，在炎性、氧化应激反应作用下，出现第二次打击，被激活的损害因子导致肝细胞进一步受损，炎性反应加剧，甚至出现肝纤维化、坏死等^{[13, 14]}。本研究中，NAFLD组患者出现胰岛素抵抗，其空腹血糖水平的升高，表明其胰岛素抵抗进一步加重，且胰岛β细胞增加无明显补偿作用。同时，胰岛素抵抗在使肝脏脂肪合成增多的同时，也促进了人体内氧化应激反应，加重NAFLD患者体内坏死炎症反应物的生成。因此，早期评估胰岛素抵抗风险值并合理干预对NAFLD患者至关重要。Sree等^[15]通过对60例存在胰岛素抵抗的患者研究发现，NAFLD发病率明显升高，且肝脏纤维化程度普遍偏高，胰岛素抵抗与肝脏病变存在明显的相互作用。本研究中，随着脂肪肝严重程度的加深，患者FINS、HOMA-IR水平也逐渐升高。
本研究主要通过TE检测患者肝脏的脂肪沉积情况，由于常规肝脏超声检查结果与检查者密切相关，无法保证客观性，而肝脏穿刺成本昂贵，且为侵入性检查，并发症发生率高，可重复性差，无法有效评价患者肝脏脂肪转归情况。TE作为相对成熟的无创检查，对10%以上的肝脏脂肪病变可准确测量区分，成本低廉，可反复使用，且不受检查者主观性干扰，可对肝脏纤维化程度、脂肪病变定量检测以及肝脏二维状态同时检测，使用前景良好，是我国慢性乙型肝炎防治指南中肝纤维化评估的重要推荐检查手段，TE成像特点对于NAFLD病情的评估具有重要意义^{[16, 17]}。
综上所述，NAFLD患者TE成像与不同程度NAFLD密切相关，胰岛素抵抗可临床辅助诊断NAFLD。

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