鄂东医疗集团 黄石市妇幼保健院 超声科, 湖北 黄石 435003
2019-07-05 收稿, 2019-07-22 录用
*通讯作者: 沈翠
摘要: 本文对超声造影参数对宫颈癌新辅助化疗疗效的评估价值进行了分析。选取2016年3月~2018年3月本院宫颈癌新辅助化疗患者200例，所有患者均给予紫杉醇+顺铂（TP）方案化疗治疗并行超声造影检查，分析超声造影参数：开始增强时间（AT）、达峰时间（TTP）、峰值强度（PI）、基础强度（BI），以及增强强度（EI）对新辅助化疗疗效的评估价值。结果显示，完全缓解（CR）12例、部分缓解（PR）136例、病情稳定（SD）36例、恶化（PD）16例，化疗无效者148例，有效率74.00%。化疗无效者和有效者BI、EI化疗前后比较，无效者化疗前后AT、TTP、PI比较，差异无统计学意义（P>0.05），有效者化疗后：AT、TTP明显低于化疗前，PI明显高于化疗前；无效者化疗后：AT、TTP明显高于有效者，PI明显低于有效者，有效者AT、TTP下降值及PI升高值明显高于无效，差异有统计学意义（P < 0.05）。ROC曲线分析显示评估宫颈癌新辅助化疗有效性的敏感度、特异度、准确度：AT下降值以>1.0 s为临界值时，为87.84%、80.77%、86.00%，TTP下降值以>1.5 s为临界值时，为89.19%、84.62%、88.00%，PI升高值以>2.0 dB为临界值时，为85.14%、76.92%、83.00%，三者联合时为97.30%、96.15%、97.00%，三者联合时明显高于三者单独时，差异有统计学意义（P < 0.05）。本文证实了超声造影参数中AT、TTP、PI与宫颈癌新辅助化疗疗效有关，并可作为评估患者化疗有效性的指标，且三者联合时评估效能更佳。
关键词: 超声造影参数宫颈癌新辅助化疗疗效评估
The Value of Contrast-enhanced Ultrasound Parameters in Evaluating the Efficacy of Neoadjuvant Chemotherapy for Cervical Cancer
JI Yamei, SHEN Cui
Department of Ultrasound, Huangshi Maternity and Children's Health Hospital, Edong Healthcare Group, Huangshi 435003, Hubei, P. R. China
Abstract: The value of contrast-enhanced ultrasound parameters in evaluating the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for cervical cancer was analyzed in this study. 200 patients with cervical cancer undergoing the neoadjuvant chemotherapy from March 2016 to March 2018 in our hospital were selected as the subjects of this study, all patients were given paclitaxel + cisplatin (TP) regimen chemotherapy and the contrast-enhanced ultrasound, the value of contrast-enhanced ultrasound parameters[initial enhancement time (AT), time to peak (TTP), base intensity (BI), peak intensity (PI), enhancement intensity (EI)] in evaluating the efficacy of neoadjuvant chemotherapy were analyzed. The results showed that there were 12 cases of complete remission (CR), 136 cases of partial remission (PR), 36 cases of stable disease (SD), 16 cases of deterioration (PD) and 148 cases of chemotherapy effective, the effective rate was 74.00%. The comparison of the BI and EI between the effective patients and the ineffective patients before and after chemotherapy, the comparison of the AT, TTP, PI in the ineffective patients before and after chemotherapy, the difference was not statistically significant (P>0.05), the AT and TTP after chemotherapy in the effective patients were significantly lower than those before chemotherapy, the PI after chemotherapy in the effective patients were significantly higher than those before chemotherapy, the AT and TTP after chemotherapy in the ineffective patients were significantly higher than those in the effective patients, the PI after chemotherapy in the ineffective patients were significantly lower than those in the effective patients, the AT and TTP decreased value, PI increased value were significantly higher than those in the ineffective group, the difference was statistically significant (P < 0.05). The ROC curve analysis of the sensitivity, specificity, accuracy of evaluating the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for cervical cancer showed that, the combination of the three methods were statistically significant higher than the three alone, the difference was statistically significant (P < 0.05). This study confirms that, contrast-enhanced ultrasound parameters AT, TTP, PI are related to the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for cervical cancer, and can be used as an index to evaluate the effectiveness of chemotherapy, and the combination of the three is more effective.
Key words: contrast-enhanced ultrasoundparameterscervical cancerneoadjuvant chemotherapyefficacyevaluate
宫颈癌是发病率居第二位(仅次于乳腺癌)的恶性肿瘤，确诊时多数患者已处于中晚期，其临床治疗难度大，且近年来其发病年龄趋于年轻化、发病率不断上升，严重危害患者的身体健康[1]。目前，新辅助化疗是宫颈癌主要的治疗方法中之一，其临床疗效已逐渐被认可；但并非所有患者对化疗治疗敏感，提示其应选择其他有效的治疗方案；因此, 有效评估患者疗效具有重要的临床意义[2]。而超声造影是临床上常用的检查方法之一，已逐渐被应用于多种肿瘤的诊断及预后评估中，且具有良好的效能, 因而受到关注和重视，但关于其参数对宫颈癌新辅助化疗疗效的评估报道较少[3]。对此，本研究对宫颈癌患者在新辅助化疗前后进行超声造影检测，探讨超声造影参数对患者疗效的评估价值。
1 资料与方法1.1 研究对象研究对象纳入标准：①病理学确诊为宫颈癌; ②签署知情同意书; ③预计生存期>6个月、配合完成新辅助化疗治疗; ④年龄18~55岁、无精神病病史、无化疗和相关检查禁忌症。排除标准：①化疗前1个月有放疗、免疫、手术等治疗史; ②资料收集不全; ③有心、肝、肾等严重性原发性疾病; ④妊娠期、哺乳期女性或有其他恶性肿瘤。
对象选取2016年3月~2018年3月本院宫颈癌新辅助化疗患者200例，年龄36~80岁、平均(50.68±7.89)岁，体质量指数(18.31~28.71) kg/m2、平均(23.72±4.60)kg/m2，鳞癌106例、腺癌94例，肿瘤Dmax 3~6 cm、平均(4.86±0.52)cm，病理分级G1级40例、G2级136例、G3级24例，国际妇产科联盟(FIGO)分期为Ⅱb期32例、Ⅲ期148例、Ⅳ期20例，本研究经伦理委员会审批通过。
1.2 方法所有患者均给予紫杉醇+顺铂(TP)方案化疗治疗并行超声造影检查，新辅助化疗，紫杉醇+顺铂(TP)方案，静脉滴注50 mg/m2紫杉醇(海南全星制药有限公司，国药准字H20084032，5 mL:30 mg)，3 h后静脉滴注75 mg/m2顺铂(齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358，10 mg)，3周后重复用药。超声造影检查，于化疗前、化疗1疗程后检查前禁食6 h、0.5 h前肌注0.5 mg阿托品，采用菲利浦G4超声诊断仪(探头频率3.5~5.5 MHz)先行二维超声扫查宫颈癌位置、形态、大小、内部回声结构、包膜边界、周围组织结构、浸润转移、内部及周边血供等情况，确定最佳的超声造影切面(病灶径线最大时的切面)、病灶切面位于整个超声影像的中心部位后；将2.4 mL声诺维造影剂以团注方式迅速推注入肘静脉、尾随5 mL生理盐水进行快速冲管、启动超声造影模式，实时观察并同步储存宫颈癌病灶超声造影图像，同步记录注射时间、动态存储造影全过程；并选取明显增强的宫颈癌实性区域(规避坏死液化区以及粗大血管区)作为感兴趣区以获得造影参数：开始增强时间(AT)、达峰时间(TTP)、峰值强度(PI)、基础强度(BI)、增强强度(EI)。
1.3 化疗疗效标准所有患者均在新辅助化疗2个疗程后行CT检查参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)[4]评估疗效，肿瘤最大径(Dmax)增长>25%为疾病恶化(PD)，Dmax减少 < 50%且增长≤25%为疾病稳定(SD)，Dmax减少在50%~99%为部分缓解(PR)，Dmax减少100%为完全缓解(CR)，有效率=(CR数+PR数)/总例数×100%。
1.4 统计学分析采用SPSS 22.0软件，计数资料以(%)表示采用χ2检验，等级资料采用秩和Z检验，计量资料以(x±s)表示采用独立样本t检验，超声造影参数对宫颈癌新辅助化疗有效性的评估价值采用ROC曲线分析，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果2.1 宫颈癌患者新辅助化疗情况本研究中，完全缓解(CR)12例、部分缓解(PR)136例、病情稳定(SD)36例、恶化(PD)16例，化疗无效者148例，有效率74.00%。典型病例见图 1。
图 1
 | 图 1 超声造影图像女，67岁，宫颈癌，A为化疗前超声图、B为化疗后超声图、C为化疗前TIC图、D为化疗后TIC图，其中黄色为癌灶、绿色为正常组织 |
2.2 化疗有效和有效者一般资料比较化疗有效和有效者年龄、体质量指数、肿瘤Dmax、FIGO分期、病理分型、病理分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表 1。
表1
 表 1 化疗有效和有效者一般资料比较
| 表 1 化疗有效和有效者一般资料比较 |
2.3 化疗有效和有效者超声造影参数比较化疗无效者和有效者化疗前后BI、EI比较，无效者化疗前后AT、TTP、PI比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有效者化疗后: AT、TTP明显低于化疗前，PI明显高于化疗前; 无效者化疗后:AT、TTP明显高于有效者，PI明显低于有效者，有效者AT、TTP下降值及PI升高值明显高于无效，差异有统计学意义(P < 0.05)，见表 2、表 3、表 4。
表2
表 2 化疗有效和有效者BI、EI比较
| 表 2 化疗有效和有效者BI、EI比较 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
表3
表 3 化疗有效和有效者AT、TTP、PI比较
| 表 3 化疗有效和有效者AT、TTP、PI比较 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
表4
表 4 化疗有效和有效者AT、TTP下降值及PI升高值比较
| 表 4 化疗有效和有效者AT、TTP下降值及PI升高值比较 |
2.4 超声造影参数对宫颈癌新辅助化疗有效性的评估价值通过ROC曲线(图 2)分析可知，在评估宫颈癌新辅助化疗有效性的敏感度、特异度、准确度方面，AT下降值以>1.0 s为临界值时，为87.84% (130/148)、80.77%(42/52)、86.00%(172/200)，TTP下降值以>1.5 s为临界值时，为89.19%(132/148)、84.62%(44/52)、88.00%(176/200)，PI升高值以>2.0 dB为临界值时，为85.14%(126/148)、76.92%(40/52)、83.00%(166/200)，三者联合时分别为97.30%(144/148)、96.15%(50/52)、97.00%(194/200)，三者联合时明显高于三者单独时，差异有统计学意义(P < 0.05)，数据见表 5。
图 2
 | 图 2 超声造影参数评估宫颈癌新辅助化疗有效性的ROC曲线 |
表5
表 5 超声造影参数对宫颈癌新辅助化疗有效性的评估价值比较(例/%)
| 表 5 超声造影参数对宫颈癌新辅助化疗有效性的评估价值比较(例/%) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3 讨论宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，根治术是早期患者的最佳治疗方式，但多数患者被诊断时已处于中晚期阶段，而对于中晚期或病灶较大的患者，常需结合化疗以提高疗效，其中TP方案是临床上常用的化疗方案，可有效凋亡癌细胞，有利于缩小肿瘤体积和范围而提高患者的治疗疗效、预防复发，其疗效也逐渐得到临床认可[5, 6]。但据文献报道，约有5%~33%的宫颈癌患者对化疗不敏感，提示其应选择其他有效的治疗方案，盲目化疗不仅加重患者的身心、经济负担，还易耽误患者的治疗而导致患者不良预后的发生[7, 8]。而本研究中，化疗无效者148例，有效率74.00%，此结果与叶鸿、Bao等[9, 10]研究基本相似，提示部分患者对化疗不敏感，这可能与患者个体差异、病情危重等有关。
目前，RECIST是评估宫颈癌化疗疗效的常用标准，但肿瘤解剖形态的改变往往滞后其内部代谢、血流变化，评估时(一般为化疗3疗程及以上)可能已耽误治疗的时机，因此，及时有效评估患者对化疗的有效性是当前重点关注的问题[11, 12]。而随着医学技术的不断进步，超声造影已成为一种成熟的功能成像方法，具有适应症广泛、无创、无射线、价格低廉、可重复性强等优点，通过静脉团注造影剂对感兴趣区进行超声连续扫描，再通过TIC可获得反映肿瘤组织微血管循环灌注的参数，已逐渐被应用于肿瘤诊断及病情转归的评估中，且具有良好的评估价值[13, 14]。
本研究中，有效者化疗后AT、TTP明显低于化疗前、PI明显高于化疗前，无效者化疗后AT、TTP明显高于有效者、PI明显低于有效者。有效者AT、TTP下降值及PI升高值明显高于无效，表明超声造影参数中AT、TTP、PI与宫颈癌新辅助化疗疗效有关，这可能是由于宫颈癌化疗无效者对新辅助化疗(TP方案)敏感，能够通过化疗药物有效凋亡宫颈癌细胞或抑制其生长[15, 16]，尤其是抑制了癌症内部的代谢及新生血管的生成而使其难以获得足够的血供和营养来维持生长，故表现为化疗1疗程后AT、TTP升高而PI下降。而宫颈癌化疗有效者可能是由于对新辅助化疗不敏感，使化疗药物难以有效抑制凋亡GC肝转移癌细胞的发展恶化而持续刺激了新生血管的生成，故表现为化疗1疗程后AT、TTP无明显升高及PI无明显下降。同时，上述ROC分析结果也进一步说明了超声造影参数中AT、TTP、PI可作为评估宫颈癌新辅助化疗有效性的指标。此外，本研究联合AT、TTP下降值及PI升高值评估宫颈癌新辅助化疗有效性的敏感度、特异度、准确度为97.30%、96.15%、97.00%，三者联合时明显高于三者单独时，表明三者联合时评估效能更佳。故本研究认为，应对宫颈癌患者新辅助化疗前后进行超声造影检查并测定AT、TTP、PI等参数，对化疗后AT、TTP无明显升高或PI未出现明显下降者，尤其是AT升高不足1.0 s，或TTP升高不足1.5 s，或PI下降不足2.0 dB者，应警惕化疗无效并给予重视，改用放疗等相应处理，以确保患者的治疗疗效。而本研究存在一定的局限性，如超声造影参数中AT、TTP、PI在宫颈癌新辅助化疗前后中的变化机制复杂，且本次纳入病例数少，不足以代表所有病患情况，故期待更深入、更大样本研究。
综上所述，超声造影参数中AT、TTP、PI与宫颈癌新辅助化疗疗效有关，并可作为评估患者化疗有效性的指标，且三者联合时评估效能更佳。
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