本研究基于155个物种的1400多条葡萄糖转运蛋白SLC2序列，首先构建了系统发育树，并在脊椎动物中鉴定到了20种SLC2基因，其中在非哺乳类脊椎动物中发现了6个新基因。20种基因被分为4大类，其中I类包含15个SLC2基因，II与III类分别有两个SLC2基因，IV类仅一个。研究发现：I-III类基因分别在被囊类与脊椎动物分化过程中发生复制，可能与脊椎动物全基因组复制事件有关。同时SLC2基因在脊椎动物类群中发生了不同程度的丢失。新起源的SLC2基因较古老基因更易丢失，而且基因丢失与鸟类染色体重排有关。
SLC2A4基因在胰岛素诱导葡萄糖转运中具有非常重要的作用。然而鸟类却丢失了该基因，因此大多数研究认为SLC2A4基因丢失可能是造成鸟类高血糖的重要因素。鸟类与哺乳类分别演化出较高代谢率与恒定体温，而糖类是维持基础代谢与体温的能量来源。我们通过对不同脊椎动物类群SLC2基因选择分析，发现哺乳类SLC2A4与鸟类SLC2A12受到类似较强的正选择，并且受正选择位点均位于N端结构域。同时SLC2A12在恒温动物中受到的选择压力与质量特异性代谢率有关。因此哺乳类SLC2A4与鸟类SLC2A12基因可能在功能上具有相似性。
基于此，我们开展了对青藏高原两种雪雀以及不同高低海拔树麻雀种群的深入研究。对野外生理组学数据分析，发现高原树麻雀与雪雀通过提高胰岛素敏感性促进糖类代谢，以适应高海拔低氧生存，而SLC2A12高表达与非同义突变可能与胰岛素敏感性和低血糖有关。通过RNA干扰实验，我们进一步验证了降低SLC2A12表达会诱导树麻雀高血糖、胰岛素抵抗、高活动量与能量代谢等类似糖尿病的症状。可见，鸟类SLC2A12基因在一定程度上为SLC2A4的丢失提供了生化补偿，同时该基因还会影响鸟类基础代谢和行为活动。
通过结合系统发育、生理组学数据分析与RNAi功能实验验证等方法，我们证实了葡萄糖转运蛋白家族中古老的同源多拷贝基因具有更多的功能多样性，并为鸟类重要基因丢失提供生化补偿，同时在鸟类对极端环境适应中发挥重要作用。
该研究成果以“SLC2A12 of SLC2 gene family in bird provides functional compensation for the loss of SLC2A4 gene in other vertebrates”为题于2020年11月3日在线发表于《Molecular Biology and Evolution》。中国科学院动物研究所博士研究生熊鹰为第一作者；中国科学院动物研究所雷富民研究员为论文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金重点项目、中国科学院A类战略性先导科技专项、第二次青藏高原综合科学考察以及新疆第三次综合科学考察典型区域预调查项目的资助。
文章链接：
https://academic.oup.com/mbe/advance-article/doi/10.1093/molbev/msaa286/5952690?guestAccessKey=78d590b6-b993-474b-a388-87ee53b10d77
图1 哺乳类SLC2A4与鸟类SLC2A12同线性与自然选择分析
图2 干扰SLC2A12基因表达影响鸟类胰岛素应答与生理代谢
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