杜茁
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研究方向：基因时空动态表达与发育调控；细胞命运决定与谱系分化的调控机制；发育稳固性与可塑性建立的分子和细胞基础


杜茁，博士，研究员，博士生导师
2003-2008年，中国农业大学，生物学院，生物化学与分子生物学专业（李宁实验室），理学博士；
2008-2009年，Albert Einstein College of Medicine，细胞生物学系（Carl Schildkraut），博士后；
2009-2014年，Memorial Sloan Kettering Cancer Center，发育生物学系（Zhirong Bao），博士后；
2015年1月起，中国科学院遗传与发育生物学研究所，研究员，
2017年获得国家自然科学基金“优秀青年科学基金”资助

研究介绍：
经典的发育遗传学研究大多聚焦“一个基因”、“一类细胞”或“一个过程”，高通量生物学与系统生物学的发展和融入开启了发育生物学“全景式”和“多维度”的新研究范式。我们以线虫（C. elegans）作为多细胞动物模型，综合发育遗传学、活体成像、单细胞分析和系统生物学策略探索胚胎发育的调控机制。期望通过全景式、多维度的研究，揭示基因组活性如何决定细胞状态进而影响胚胎发育，实现在系统层次理解胚胎发育。

1. 发育功能基因组学
当前的功能基因组学研究集中于分析分子（如基因表达调控）或细胞生物学过程（如细胞周期），我们希望将功能基因组学策略应用于胚胎发育研究。实现该目标的关键是建立高通量、高分辨率的发育表型分析方法。为此，我们建立了高时空分辨率活体成像方法，得以连续、动态地可视化胚胎发育；建立了自动化细胞谱系追踪方法，得以在细胞水平全景式地分析胚胎发育；建立了发育表型的分析方法，得以在单细胞水平量化胚胎发育。上述方法每年可解析>5,000个突变胚胎的千万数量级别的细胞表型数据，为规模化分析发育调控奠定方法学基础（Development 2013; Cell 2014; Dev Cell 2015; Cell Rep 2019）。我们正在应用该方法大规模解析进化保守的基因的发育表型组和调控功能。

2. 细胞命运决定与谱系分化
作为发育研究里程碑工作，John Sulston（1942-2018）在上世纪70-80年代系统追踪并绘制了构成线虫成体的全部细胞组成、发育来源和命运。该工作实现了在单细胞水平全面揭示一个动物个体的发育蓝图，并开启了阐明每个细胞的命运决定和谱系分化调控的研究序幕。我们希望应用新方法，实现实时追踪单个胚胎细胞的分化状态并解析调控机制。我们建立了基于自动细胞追踪和单细胞荧光定量分析的方法，实现了连续动态地分析早期胚胎细胞的分化状态。我们解析了20个经典的细胞分化调控基因的突变表型，重构了线虫早期细胞命运选择的分子和细胞调控网络，并鉴定了多个新调控过程和基因功能。该研究提供了一个高通量研究活体细胞命运调控的范式（Cell 2014; Dev Biol 2015）。进一步，我们开展了基因组规模的研究，完成了对~200个发育必需基因的干扰和功能的分析，揭示了细胞命运调控的渠道化特性（canalization），鉴定了多个细胞命运调控新关键因子，绘制了早期细胞谱系建立的多层次（分子-细胞-命运）调控网络（Dev Cell 2015，NAR 2016）。上述工作初步实现了在多个维度（时间、空间、基因组）解析早期细胞分化。在此基础上，我们正在从两个方面进行深化，第一，之前研究基于单基因干扰，我们正在开展规模化的双基因干扰表型分析，探索多基因效应和遗传互作网络如何调控细胞分化；第二，之前研究侧重于分析早期细胞，目前我们正在将研究推进到中晚期胚胎更为复杂的细胞分化过程，着重解析神经细胞谱系逐级命运决定和分化的调控机制。

3. 基因时空动态表达与发育调控
基因的时空特异性表达驱动了细胞的逐级分化，虽然线虫整个谱系分化的细胞学蓝图已经完全绘制清晰，但是伴随发育，每个细胞的基因表达和调控状态发生了何种变化，从而驱动一系列细胞命运决定和定向分化过程仍然有待阐明。我们以转录因子（遗传）和染色质活性（表观遗传）两方面入手，解析基因动态表达与调控在细胞分化中的功能和意义。第一，我们建立了高时空分辨率基因表达定量方法，可实现在单细胞、每分钟水平深度解析重要基因的发育表达模式。利用该方法，我们正在系统解析转录因子在每个胚胎细胞的蛋白表达水平和时空动态变化，以期在分子水平系统性定义每个胚胎细胞的调控指令和功能状态，实现在分子水平理解细胞谱系分化。第二，染色质的状态通过调控基因表达潜能在细胞分化中发挥重要的调控作用。报告基因的表达受其整合位置的不同表现出变异，称为位置效应（position effect），该特性可指示染色质活性。基于此，我们正在利用上百个报告基因单拷贝随机整合品系，通过定量分析报告基因在胚胎细胞的表达变异来绘制细胞的染色质活性图谱，分析其在细胞分化调控中的意义，鉴定调控细胞特异性染色质活性调控因子，揭示细胞分化调控的染色质基础。

4. 发育稳固性与可塑性
生物过程需要具备很强的稳固性（robustness），在多变的环境下保持功能状态的相对稳定；同时，生物过程也需要具备较强的可塑性（plasticity），改变自身以适应多变的环境。胚胎发育是个体存活和物种繁衍的前提，其稳固性和可塑性的建立与维持十分关键。阐明胚胎发育关键过程采用何种策略来应对随机、环境和遗传变异是一个重要且有待深入研究的发育基本问题 ，也为阐明发育缺陷和发育疾病的机制奠定基础。我们希望聚焦早期胚胎发育过程中的关键事件，探索稳固性与可塑性建立与维持的分子和细胞机制。正在开展的工作包括：第一，建立早期胚胎发育过程的定量模型并模拟其在多种应激条件下的变化模式，由此解析稳固性和可塑性的程度和表现形式。第二，开展基因-基因、基因-细胞和基因-环境的遗传互作分析，由此鉴定在稳固性维持中发挥关键作用的分子和细胞，解析其对不同细胞在胚胎发育不同阶段的作用。第三，解析胚胎通过何种机制容受、校正和缓冲发育噪音和错误，着重阐明细胞间相互作用和协同在可塑性建立中的功能。


实验室成员：
工作人员
马雪华（助理研究员），王洋洋（助理工程师）

研究生
博士：樊蓉（2015），徐伟娜（2016），肖龙（2016），陈思诚（2018），
硕博/直博：刘碧璇（2015），赵志广（2015），范渡长江（2017），孟凡雷（2019）
硕士：寇雅慧（2016）

毕业生
硕士：李小雨 （2017）



代表文章： ^# 同等贡献，* 通讯作者
Li, X.^#, Zhao, Z.^#, Xu, W., Fan, R., Xiao, L., Ma, X., and Du, Z.* (2019). Systems properties and spatiotemporal regulation of cell position variability during embryogenesis. Cell Rep 26, 313-321 e317. -揭示细胞表型变异的发育时空特异性
Zhang, G., Wang, Z., Du, Z., and Zhang, H.* (2018). mTOR regulates phase separation of PGL granules to modulate their autophagic degradation. Cell 174, 1492-1506 e1422.
Yang, Y.F.^#, Zhang, X.^#, Ma, X.^#, Zhao, T.^#, Sun, Q., Huan, Q., Wu, S., Du, Z.*, and Qian, W.* (2017). Trans-splicing enhances translational efficiency in C. elegans. Genome Res 27, 1525-1535. -揭示mRNA反式剪接促进翻译
Santella, A., Kovacevic, I., Herndon, L.A., Hall, D.H., Du, Z.*, and Bao, Z.* (2016). Digital development: a database of cell lineage differentiation in C. elegans with lineage phenotypes, cell-specific gene functions and a multiscale model. Nucleic Acids Res 44, D781-785. (Included in WormAtlas) -细胞分化表型组数据库
Du, Z.*, Santella, A., He, F., Shah, P.K., Kamikawa, Y., and Bao, Z*. (2015). The regulatory landscape of lineage differentiation in a metazoan embryo. Dev Cell 34, 592-607. (Featured Article) -揭示细胞命运决定和谱系分化的调控网络和规律
Du, Z.^#, He, F.^#, Yu, Z., Bowerman, B., and Bao, Z.* (2015). E3 ubiquitin ligases promote progression of differentiation during C. elegans embryogenesis. Dev Biol 398, 267-279. -揭示泛素蛋白降解系统促进细胞分化状态的转换
Elewa, A., Shirayama, M., Kaymak, E., Harrison, P.F., Powell, D.R., Du, Z., Chute, C.D., Woolf, H., Yi, D., Ishidate, T., Srinivasan, J., Bao, Z., Beilharz,T.H., Ryder S.P., Mello C.C.* (2015). POS-1 Promotes Endo-mesoderm development by inhibiting the cytoplasmic polyadenylation of neg-1 mRNA. Dev Cell 34, 108-118. (Recommended by F1000)
Du, Z., Santella, A., He, F., Tiongson, M., and Bao, Z.* (2014). De novo inference of systems-level mechanistic models of development from live-imaging-based phenotype analysis. Cell 156, 359-372. -建立新方法实现了高通量解析细胞命运决定的调控模型
Moore, J.L., Du, Z., and Bao, Z.* (2013). Systematic quantification of developmental phenotypes at single-cell resolution during embryogenesis. Development 140, 3266-3274. -建立在单细胞分辨率定量分析发育表型组的策略和工具
Wu, Y.*, Ghitani, A., Christensen, R., Santella, A., Du, Z., Rondeau, G., Bao, Z., Colon-Ramos, D., and Shroff, H. (2011). Inverted selective plane illumination microscopy (iSPIM) enables coupled cell identity lineaging and neurodevelopmental imaging in Caenorhabditis elegans. Proc Natl Acad Sci U S A 108, 17708-17713. (Recommended by F1000)
Schultz, S.S., Desbordes, S.C., Du, Z., Kosiyatrakul, S., Lipchina, I., Studer, L., and Schildkraut, C.L.* (2010). Single-molecule analysis reveals changes in the DNA replication program for the POU5F1 locus upon human embryonic stem cell differentiation. Mol Cell Biol 30, 4521-4534.
Du, Z.^#, Zhao, Y.^#, and Li, N.* (2009). Genome-wide colonization of gene regulatory elements by G4 DNA motifs. Nucleic Acids Res 37, 6784-6798. -预测G4 DNA元件是一类广谱性调控基因转录的DNA结构元件
Du, Z.^#, Zhao, Y.^#, and Li, N.* (2008). Genome-wide analysis reveals regulatory role of G4 DNA in gene transcription. Genome Res 18, 233-241. (Highlighted on cover) -预测转录邻近区域下游G4 DNA结构元件促进基因转录