自闭症（autism spectrum disorder, ASD），是一类常见的神经发育疾病，发病率占普通人群的1%。ASD临床表现为人际交往障碍、行为方式刻板重复及兴趣狭窄。随着社会经济的发展和饮食生活习惯的改变，ASD的发病率有逐年上升的趋势，给社会和家庭带来巨大的经济和精神负担，已成为需要迫切关注的公共健康问题。自闭症的致病原因复杂多样，除了受到环境因素的影响外，遗传因素起了重要作用。医学遗传学研究表明，突触后骨架蛋白SHANK3（SH3 and ankyrin repeat-containing protein 3）突变是导致ASD最常见的遗传突变，因而关于SHANK3调控大脑发育和功能的研究得到了国内外同行的广泛关注。
　　目前国际上的主流观点认为SHANK3作为突触后支架蛋白，影响突触的成熟和功能，继而影响大脑功能。与中科院生物物理所李岩教授，东南大学黄娟教授，以及美国杜克大学医学院姜永辉教授团队等精诚合作，日前，中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清研究组成功构建了果蝇SHANK3同源基因（Shank）突变体。与上述主流观点相左，突变体的表型分析结果表明，Shank的突触前功能对于中枢神经系统的突触形成是必须的。Shank突变体大脑蘑菇体萼区的神经小球突触分枝数目减少，突触后胆碱乙酰转移酶受体分布及突触间隙结构异常。突变体突触结构异常可通过在突触前和突触后同时表达Shank而得到挽救，单独在突触前表达Shank只能分别部分挽救突触表型，而突触后表达Shank则不能挽救突触表型。上述结果表明Shank的突触前功能对于大脑突触形成和成熟至关重要。行为学分析表明Shank突变体果蝇爬行能力、嗅觉敏感性下降，提示Shank在神经环路形成及高级认知功能中发挥重要作用。本项研究为我们理解自闭症的神经环路病理发生机制提供了新视角。
　　该研究于近日在线发表于国际主流杂志The Journal of Neuroscience。文章题目为“A pre-synaptic function of Shank protein in Drosophila”(DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0893-17.2017)。张永清组博士研究生武松为本文的第一作者。该研究获得了中国科学院，科技部和国家自然科学基金项目的资助。
　　上述研究是张永清研究组关于自闭症系列研究的延续。今年7月，张永清研究组与国内外多个实验室合作成功利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术，创建了SHANK3基因突变食蟹猴。SHANK3突变猴的胚胎大脑发育明显异常，表明SHANK3参与调控中枢神经系统早期发育（Zhao et al., Cell Research, 2017）。这是国际上首次报道SHANK3相关自闭症的早期大脑发育异常。
　　

图注： 果蝇大脑蘑菇体萼区神经突触结构示意图。 左图 （WT），野生型果蝇的神经突触结构示意图。右图 （Shank），Shank突变体果蝇的神经突触结构示意图。绿色代表突触前，粉红色代表突触后。