内质网中错误折叠蛋白质的积累等会导致内质网应激，激活未折叠蛋白反应（UPR），持续不能缓解的内质网应激会导致细胞凋亡。许多疾病的发生过程，诸如心血管疾病，糖尿病和神经退行性疾病等，都伴随着错误折叠的蛋白在内质网中的积累。在一些病理条件下，持续的应激会导致过度的细胞凋亡，预防过度的细胞凋亡，尤其是针对难以再生的细胞类型，将是一个有效疾病治疗策略。但持续性内质网应激中凋亡启动和执行的机制尚不清楚，且内质网应激信号具有多样性及复杂性，是否有新的凋亡机制还需深入的研究。
RNF183是一个定位于内质网的整合膜蛋白，具有典型的E3泛素连接酶活性，能催化自身的多聚泛素化。持续的内质网应激能特异性上调RNF183的蛋白水平。RNF183的上调受IRE1通路控制，与miR7的水平相关。进一步的研究表明，RNF183可以与抗凋亡蛋白Bcl-xL相互作用，多聚泛素化修饰Bcl-xL，并促使其降解，从而引发细胞凋亡。RNF183的敲低，有助于维持Bcl-xL的水平并减轻内质网应激诱导的细胞凋亡。这些结果揭示了一个内质网应激诱导细胞凋亡的新机制，表明调节RNF183活性可能有助于控制病理条件下的细胞命运，也提示内质网与线粒体之间的密切接触在细胞信号传导中起着关键作用。
胡俊杰研究员是本文的通讯作者。胡俊杰课题组的伍艳芳和李霞为本文的共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金等的支持。
文章链接：http://www.pnas.org/content/early/2018/03/01/1716439115
RNF183介导内质网应激诱导凋亡的分子机制
（供稿：胡俊杰课题组）
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