随着生活方式的迅速转变，我国非酒精性脂肪肝发展趋势日益加重，患病率已经超过29%，接近1/3的中国人患有非酒精性脂肪肝。预计到2030年，中国的脂肪肝患者将高达3亿人，这将会成为慢性疾病防控中的最大负担。脂肪肝的进一步发展会引起脂肪肝炎、肝脏纤维化、肝硬化和肝癌。相比于对糖尿病、高血压的关注度，非酒精性脂肪肝是被严重低估的重大健康威胁。2021年12月23日，生命学院陆忠兵课题组在氧化应激和自由基领域的权威杂志Redox Biology上在线发表了一篇题名“Inhibition of GCN2 alleviates hepatic steatosis and oxidative stress in obese mice: Involvement of NRF2 regulation”的研究论文，揭示了抑制激酶GCN2改善肥胖小鼠肝脏脂质沉积和氧化应激的分子机理。
　　该研究首先在细胞和动物模型中证实GCN2能够以表达和活性依赖的方式调控抗氧化应激的关键转录因子NRF2。免疫共沉淀和截断体实验证实，GCN2通过其C端与NRF2的Neh2结构域相互作用，以KEAP1依赖的方式介导NRF2的降解。在氨基酸缺乏条件下，活化的GCN2通过抑制mTOR/p70S6K1的方式引起GSK-3β的去磷酸化/活化，进而引起NRF2的表达下调。在氧化应激条件下，敲低GCN2能够促进NRF2向核内转运。我们在肥胖小鼠模型(ob/ob)中发现，通过注射腺相关病毒靶向敲低肝脏中GCN2能够以NRF2依赖的方式改善小鼠肝脏脂质沉积、胰岛素抵抗和氧化应激。我们还利用GCN2的抑制剂GCN2iB处理了ob/ob和高脂诱导的肥胖小鼠，发现抑制GCN2的活性可以改善肥胖小鼠的非酒精性脂肪肝症状。转录组和肝脏非靶向代谢组学分析发现，GCN2iB的保护作用与促进脂肪酸降解、谷胱甘肽及牛磺酸等氨基酸的合成，抑制脂质合成，激活NRF2通路有关。这些研究结果表明，GCN2的抑制剂可能是治疗非酒精性脂肪肝的潜在药物。相关专利申请正在审批中。
　　生命学院博士后袁军涛博士为本论文的第一作者，于卓然、高俊灵等同学也有一定的贡献。陆忠兵教授是该论文的通讯作者。论文得到了国家自然科学基金和中国科学院大学青年教师提升项目的支持。论文链接如下：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231721003840?via%3Dihub

GCN2调节NRF2的机制及抑制GCN2改善非酒精性脂肪肝的作用机制

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